STEMI抗凝治疗循证之路

STEMI抗凝治疗循证之路第1页/共24页2007年5月18日FDA批准抗凝药物克赛®（依诺肝素钠针剂）

用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新适应症

在接受溶栓及内科治疗或PCI治疗的急性STEMI患者中已经证明，克赛可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率。

FDA之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI25研究结果，该研究入选患者超过20000例，该研究结果已经在2006年4月6日的新英格兰杂志上发表。

“在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治疗谱贯穿了包括UA/NSTEMI以及STEMI在内的所有ACS”

（Dr.ElliottAntman）第2页/共24页ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不稳定性心绞痛NQWMI-非Q波心梗

QWMI-Q波心梗

MyocardialInfarction心肌梗死NSTEMI-非ST段抬高AcuteCoronarySyndrome

急性冠脉综合症第3页/共24页ACS治疗策略阻止疾病进展阻止心肌缺血发展恢复并维持心脏血流STEMI的治疗目标:溶栓:链激酶、尿激酶、rtPA减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林,

波立维减少心肌需氧:硝酸甘油,Beta受体阻滞剂再灌注是基石时间就是心肌UA/NSTEMI的治疗目标:减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林,

波立维减少心肌供养需求:Beta受体阻滞剂,硝酸甘油第4页/共24页药物治疗是STEMI治疗中的重要方法之一药物治疗患者特征：溶拴（<3小时）成功后症状稳定而采用保守治疗STEMI症状发作<12小时存在溶拴和急诊PCI禁忌的患者STEMI症状发作>12小时后:并且病情稳定的患者病情不稳定但存在急诊PCI的禁忌症AdaptedfromESCGuidelinesforPCI:EuropeanHeartJournal2005,26,804-847

(急诊PCI)STEMI(症状发作>12小时)病情是否稳定急诊PCI药物治疗MT药物治疗MT否是存在急诊PCI禁忌存在直接PCI禁忌第5页/共24页STEMI药物再灌注治疗

组成要素Fibrinolytic

SK

↓Fibrin-specific

↓BolusAntiplatelet

ASA

↓GPIIb/IIIa

ThienopyridineAnticoagulant

UFH

↓

AlternativeAgents

第6页/共24页抗栓治疗靶目标

包括凝血酶、血小板和纤维蛋白TissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATAspirinClopidogrelPrasugrelAZD6140GPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinFactorXaLMWHHeparinFondaparinuxTRAAntiplateletAnticoagulationAT第7页/共24页抗血小板药物

阿司匹林噻吩吡啶类:氯吡格雷、抵克力得血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂:阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班第8页/共24页抗凝药物普通肝素低分子肝素

-依诺肝素（克赛）

-那屈肝素（速碧林）

-达肝素（法安明）磺达肝癸钠比伐卢定

第9页/共24页ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

STEMI<6小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h维持48小时以上

依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(出院)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(出院) CrCl≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，中位住院时间10天N=20,506TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction第10页/共24页ExTRACT—TIMI25:依诺肝素优于普通肝素AntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477.首要终点30天死亡/非致死性心梗次要终点30天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建PercentDaysPercentUFH 12.0Enox 9.9RR=0.83

P=0.000003

DaysUFH 14.5Enox 11.7RR=0.81

P=0.000001

0-3-6-9-12-15-0510152025300510152025300-3-6-9-12-15-RRR=17%RRR=19%抗凝治疗对STEMI患者的影响

---依诺肝素Vs普通肝素第11页/共24页安全性终点，临床净获益（30天）Days

Events(%)UFHENOX死亡/心梗/致残

RR0.83

P<0.0001

临床净获益UFH(n=10,151)ENOX(n=10,176)ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001

严重出血(TIMI)138n=44

(0.4%)n=80

(0.8%)211Diedby30daysP=0.001PercentAntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477-1488.第12页/共24页每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次

仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI

严重出血(非致命)(不增加非致命性颅内出血)依诺肝素显示更佳的临床净获益第13页/共24页在随机后48小时内不推荐进行择期PCI如果需要进行治疗时，仅能使用试验提供的双盲药物无交叉---使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然使用依诺肝素当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3mg/kg负荷剂量依诺肝素ExTRACT-TIMI25

患者中PCI原则第14页/共24页?N=20,479patientsExTRACT-TIMI25

n=2,272PCIby30days

n=2,404PCIby30daysAntmanEM,etal.NEnglJMed.2006;354:1477-88.

GibsonM,etal.WCC2006.ExTRACT-TIMI25无论病人做PCI与否,均能从克赛获益;

做PCI的病人,克赛与普通肝素相比相对风险下降23%n=10,256Enox.n=10,223UFH

03691215051015202530Death/MI(%)Enox.9.9%UFH12.0%RRR=17%p<0.001Days

03691215051015202530Death/MI(%)RRR=23%p=0.001DaysEnox.10.7%UFH13.8%Enox.=enoxaparin;RRR=relativeriskreduction.克賽在溶栓后PCI的作用第15页/共24页事件发生百分率％相对危险＝0.77P=0.002接受PCI的中位时间63.6小时58.7小时vsP=0.4516.72.413.01.805101520普通肝素(n=1,075)依诺肝素(n=1,103)死亡或非致命性心梗再发大出血

相对危险＝0.75P=0.33与普通肝素相比，克赛显著降低死亡和非致命性心梗的风险达23%，且不增加严重出血的风险PCI亚组：依诺肝素显示

更佳的临床净获益第16页/共24页事件 克赛

普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI大出血 1.4%

1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3%

2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI大出血或轻度出血 4.6%

4.0% 1.15(0.88-1.51) 0.310 颅内出血 0.2%

0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3%

0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006依诺肝素不增加严重出血风险且显著降低卒中的发生率第17页/共24页在PCI前及PCI过程中，依诺肝素作为抗凝剂可以单独使用，且不需要额外的抗凝血酶抑制剂或更换药物当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3mg/kg负荷剂量依诺肝素在导管室中，与普通肝素相比，依诺肝素是一种更为有效且更为实用的药物（根本不需要进行ACT*的监测）*ACT–

活化凝血时间

接受PCI治疗的患者亚组研究的结论第18页/共24页指南推荐第19页/共24页抗凝治疗作为STEMI再灌注的辅助治疗已成共识ACC/AHA指南辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能Antmanetal.2004ACC/AHApracticeguideline:e67第20页/共24页2007年更新对抗凝的建议I IIa IIb IIIA接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗倾向于在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）疗效确定的UFH抗凝方案:初始治疗：静推UFH60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静注(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍(约50-70秒)(注:已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注>48h可获益；随着应用UFH时间延长,发生HIT的危险增高.)PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GPIIb/IIIa治疗。比伐卢定可能也可以用于初始接受U