β受体阻滞剂在高血压中的定位赵晓华

β受体阻滞剂在高血压中的定位赵晓华第1页/共57页抗高血压一线药物2013ESH/ESCJNC-8噻嗪类利尿剂CCBACEI和ARBβ-block噻嗪类利尿剂CCBACEI和ARBβ-block第2页/共57页β-block的争论点Cochrane的meta分析：在总死亡率和心血管事件方面可能劣于其他种类药物（但不是所有药物），尤其是卒中方面。Law的meta分析：在预防冠脉预后转归方面作用等同其他药物。对新近心肌梗死和心衰患者，预防心血管事件极为有效。第3页/共57页β-block的应用顾虑预防卒中效果略差副作用较多（哮喘、房室传导阻滞）逆转或延迟器官损害方面差于RAS或CCB

（左室肥大、颈动脉内中膜增厚、主动脉僵硬和小动脉重塑）增加体重影响糖脂代谢第4页/共57页2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、β阻滞剂或α阻滞剂。第5页/共57页二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用β阻滞剂。指南还指出，由于既往β阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它β阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的β阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他β阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。第6页/共57页β-block在高血压治疗中的定位交感神经过度激活与高血压β受体阻滞剂是高血压治疗一线用药β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用

β受体阻滞剂在高血压治疗的定位第7页/共57页肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体第8页/共57页肾上腺素能受体

β1:心脏---产生变力性和变时性作用β2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞周围血管壁α1:突触后和血管壁1,产生血管收缩α2:突触前2受体

第9页/共57页肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解第10页/共57页肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放12刺激去甲肾上腺素释放第11页/共57页-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物

-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上重大进展诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“…自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”第12页/共57页(PartialAgonistactivity)-受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂第13页/共57页-受体阻滞剂的分类主要分三大类

-

高度心脏选择性的1-受体阻滞剂

（metoprololatenololbisoprolol）

-

非心脏选择性的

-受体阻滞剂

(propranololsotalol)

-

兼有-受体阻滞作用的

-受体阻滞剂

(carvedilollabetalol)第14页/共57页-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异

-

心脏选择性（1）

-

脂溶性

-

内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低

-

亲脂性/心脏选择性/无ISA

第15页/共57页1-阻滞剂的作用机制降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高降低心率（55to60beats/minute)降低心肌收缩力降低血压减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积抑制RAS活性减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值第16页/共57页心理社会应激事件–防御反应-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A1.导致迷走抑制(中枢神经系统)2.增加交感张力(心脏)b1b1

增加心血管疾病和猝死发生的危险性

降低心脏电稳定性

心率­

收缩力­

收缩压­

缺血发生第17页/共57页心理社会应激交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变

内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展第18页/共57页SNA增强是高血压的始动、维持因素AVP

血管收缩心率加快负荷增强阻力增加水钠渚留

ET肾素分泌ATIISNASNASNA第19页/共57页高血压交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素II窦房结、心肌收缩1>β2受体血管收缩1受体、血管紧张素受体球旁细胞1受体血管扩张β2受体

心搏输出量末梢血管阻力交感神经系统和肾素－血管紧张素系统是调节血压的重要因素第20页/共57页KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens.1994;3(6):627-8.血压 =心排血量x周围血管阻力外源性钠摄入高血压=心排血量增加和/或周围血管阻力增加前负荷

体液容量肾脏：钠潴留遗传因素心肌收缩力心率血管收缩肾素-血管紧张素-醛固酮系统交感神经系统交感神经过度激活与高血压的形成关系密切交感神经系统第21页/共57页交感神经激活促肾素释放激活RAAS促抗利尿激素分泌导致水钠潴留外周血管阻力增加心排血量增加高血压1.β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.第22页/共57页交感神经活动↑心率/心输出量↑心脏做功↑左心室肥厚心律失常发生胰岛素抵抗↑血脂异常血小板活化↑红细胞压积↑血管肥厚内皮功能障碍血管重构动脉粥样硬化形成Na潴留肾血管收缩RAAS激活朱大年.生理学.人民卫生出版社.2001交感神经过度激活对各系统的影响第23页/共57页交感神经的激活是高血压持续和发展的独立因素1.张江蓉,等.交感神经与高血压关系的研究现状.中国心血管杂志.1999;4(3):181-183.2.吴学思.心率在心血管疾病中的意义.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经激活刺激细胞和血管平滑肌生长，加快心血管结构改变增加心肌耗氧量及外周血管阻力改变血液动力学，加速动脉粥样硬化各种靶器官损伤发生高血压第24页/共57页主要特征：心率↑心率的变化更易观测和察觉，因此被视为评价交感神经活性的“窗口”.1.吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.2.中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.3.范晓霞,等.心血管病学进展.2011;32(2):257-9.4.崔斌昌,等.中国医学创新.2009;6(33):46-7.发汗障碍[4]瞳孔散大、视物模糊[4]牙龈增生[2]脚踝水肿[2]心率加快[1]呼吸增快[3]头痛、头晕[4]交感激活状态下的高血压患者第25页/共57页心率>80次/分是高血压患者的相关危险因素一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素与高血压患者远期预后的相关性，该研究结果显示，心率大于80次/分时高血压患者远期预后的相关危险因素。心率>80次/分吸烟体重指数>28kg/m2总胆固醇≥2.5g/L糖尿病高血压危险因素4.Hypertension.2001;37:1256-1261.第26页/共57页β-block在高血压治疗中的定位

交感神经过度激活与高血压

β受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用

β受体阻滞剂在高血压治疗的定位第27页/共57页-受体阻滞剂的可能降压机制

减慢心率+降低心肌收缩力→降低心输出量中枢神经系统作用→减少交感输出抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放重建压力感受器的敏感性减少静脉回流和血浆容量外周血管阻力的适应性降低改善血管顺应性减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平第28页/共57页JNC7：降压治疗的目标

降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率；

对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在<140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。第29页/共57页JNC7：降压药物的选择

经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降压药物包括：

A–

ACEI，ARBs

B–-blockers：-受体阻滞剂

C–

CCBs：钙拮抗剂

D–

Diuretics：噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。第30页/共57页JNC7：降压药物的选择

大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。第31页/共57页JNC7：强制性适应症的降压治疗

缺血性心脏病

最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛：

一线用药：-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI）

一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防：

一线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通；同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗

第32页/共57页JNC7：强制性适应症的降压治疗

心力衰竭无症状性心衰：ACEI和-受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病：

ACEI，-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。

第33页/共57页JNC7：强制性适应症的降压治疗

糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂，

-受体阻滞剂，ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。

第34页/共57页2010年中国高血压防治指南

推荐β受体阻滞剂用于高血压的初始和维持治疗中国高血压防治指南2010.中华心血管杂志.2011;29(7):579-616.第35页/共57页2009年ESC/ESH高血压指南再评价重申：

β受体阻滞剂降压效果与其他类降压药物无显著差异ManciaG,etal.JournalofHypertension.2009,27:2121–2158.指南推荐所有高血压患者需进行脉搏触诊以了解心率，并发现是否存在心律失常，尤其是房颤监测血压时应同时监测心率，因为静息心率可独立预测严重情况下的心血管致死性事件的发生率，包括高血压。第36页/共57页2014CHEP高血压管理指南

β-block一线降压药物地位无合并症：年龄<60y：噻嗪或噻嗪类利尿剂、β-block、ACEI/ARB、长效CCB。年龄≥60y:β-block

有合并症：

合并冠心病/心衰/新近心梗:推荐β-block合并卒中：ACEI、CCB、噻嗪/噻嗪类利尿剂不推荐第37页/共57页荟萃分析显示：

β受体阻滞剂的降压效果与其他类降压药相似354项随机对照研究的荟萃分析，包括药物治疗40000例，安慰剂对照16000例，本图显示了各类药物在其标准治疗剂量时的降压结果。LawMR,etal.BMJ.2003;326:1427-31.β受体阻滞剂噻嗪类利尿剂ACEIARBCCB第38页/共57页β-block在高血压治疗中的定位

交感神经过度激活与高血压β受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位

β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用

β受体阻滞剂在高血压治疗的定位第39页/共57页β受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异:内在拟交感活性（ISA）心脏选择性（1）脂溶性无ISA/高度心脏选择性/亲脂性

的β受体阻滞剂，才有好的临床获益1.中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2.中国医师协会等.心血管病防治.2008;8(3):147-150.3.杨世杰.药理学(第2版).人民卫生出版社.2010.8.尚对β受体具有部分激动作用对外周动脉对中心动脉压对代谢对支气管通过血脑屏障第40页/共57页有/无ISA活性的β受体阻滞剂YusufS,etal.ProgCardiovascDis.1985Mar-Apr;27(5):335-71.无ISA活性药物有ISA活性药物美托洛尔普拉洛尔阿替洛尔阿普洛尔普奈洛尔氧烯洛尔比索洛尔第41页/共57页高度心脏选择性HoffmannCetal.ArchPharmacol.2004;369:151–159.美托洛尔ß1/ß2选择性=比索洛尔ß1/ß2选择性=2960/47=63:11150/22.4=51:1第42页/共57页脂溶性β受体阻滞剂与水溶性的阿替洛尔

有不一致的临床结果亲脂性β受体阻滞剂：易为肠道吸收，吸收速度快，吸收率高(>90%)，容易透过血脑屏障，直接进入中枢行抑制的作用亲水性β受体阻滞剂：胃肠道的吸收率低，主要以原形或活性代谢产物从肾脏排泄，药物甚少透过血脑屏障近些年许多大型研究显示：水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔在降低主要心血管事件，特别是脑卒中，其效果不如对照组脂溶性β受体阻滞剂如美托洛尔，可以明显降低心血管死亡率彭应心

中华高血压杂志,2012,20(1):14-16第43页/共57页1.JHypertens1987;5:561-72;2.

JAMA1988;259:1976-82.HAPPHYvs.MAPHY

显示了阿替洛尔vs.美托洛尔的差异HAPPHY

Study1MAPHYStudy2发表时间1987年1988年研究对象40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130mmHg为HAPPHY试验的研究后扩展试验，3,234例40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130mmHg研究设计随机分组:

利尿剂组(n=3,272)-阻滞剂组(n=3,297),含阿替洛尔及美托洛尔随访平均3.75年，目标血压值为DBP<95mmHg随机分组:利尿剂组-阻滞剂组:美托洛尔随访平均4.16年，目标血压值为DBP<95mmHg主要研究终点冠状动脉心脏病及死亡率冠状动脉心脏病及死亡率研究结果冠状动脉心脏病、全因死亡率-阻滞剂与利尿剂无差异冠状动脉心脏病、全因死亡率美托洛尔显着优于利尿剂备注结果与过去的MRC及IPPPSH相同(-阻滞剂与利尿剂相当)首篇证实-阻滞剂组较利尿剂有更好的心血管疾病初级预防效果第44页/共57页JAMA1988;259:1976-82.MAPHY：

美托洛尔较利尿剂减少22%的全因死亡率利尿剂美托洛尔随访时间(年)5100累积事件数905001070p=0.02822%30第45页/共57页JAMA1988;259:1976-82.MAPHY：

美托洛尔较利尿剂减少24%的冠心病事件冠心病事件累积事件数1604002060100801201405100中風事件利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间(年)24%第46页/共57页CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议

---不同β阻滞剂差别很大第47页/共57页β-block在高血压治疗中的定位

交感神经过度激活与高血压β受体阻滞剂在高血压治疗的一线地位β受体阻滞剂在高血压患者中的优选应用

β受体阻滞剂在高血压治疗的定位第48页/共57页2015最新台湾血压指南——

除了阿替洛尔的β-阻滞剂是高血压的一线用药JChinMedAssoc.2014Dec26.pii:S1726-4901(14)00315-3.doi:10.1016/j.jcma.2014.11.005.[Epubaheadofprint]指南推荐：

除了阿替洛尔的-阻滞剂是高血压治疗的一线用药，特别是对于合并冠心病、陈旧性心肌梗死以及心率较高(≧80次/分钟)的高血压患者。第49页/共57页需要积极管理心率

使用β受体阻滞剂的高血压患者人群年轻高血压患者合并交感神经活性增高的的高血压患者伴心率增快的高血压患者伴社会心理应激的高血压患者伴焦虑等精神压力增加的高血压患者运动性或应激性高血压患者围手术期高血压患者伴高循环动力状态（如甲状腺功能亢进、高原生活等）的高血压患者合并高血压急症（主动脉夹层）的患者合并其他心血管疾病的高血压患者合并快速性心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者合并冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）的高血压患者合并心力衰竭的高血压患者合并扩张型心肌病、肥厚性心肌病、二尖瓣脱垂、心肌桥的高血压患者中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.第50页/共57页中国医师协会高血压专业委员会.中国医学前沿杂志（电子版）.2013;5(4):58-66.单纯高血压患者(特别是心率>75次/分的中青年患者)目标血压<140/90mmHg目标心率60~75次/分加用二氢吡啶类CCB或ACEI(或ARB)+利尿剂如患者可耐受β受体阻滞剂，可逐渐增加β受体阻滞剂剂量血压不达标β受体阻滞剂或ACEI或ARB血压≥75次/分血压<75次/分β受体阻滞剂在高血压患者的应用中国专家共识单纯高血压患者使用β阻滞剂的建议流程血压心率双达标第51页/共57页高血压合并冠心病患