垂体生长激素瘤的诊断与治疗

肢端肥大症的诊治进展

当前1页，总共60页。内容:

1、生长激素的调控

2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征

3、肢端肥大症的诊断指标分析

4、肢端肥大症的治疗选择

5、肢端肥大症的随访策略当前2页，总共60页。

NENGLJMED2006;355:2558-73JCI2009;119(11):3189-3202生长激素的调控当前3页，总共60页。JCI2009;119(11):3189-3202当前4页，总共60页。

NENGLJMED2006;355:2558-73生长激素异常分泌当前5页，总共60页。JCI2009;119(11):3189-3202生长激素瘤发生的分子机制当前6页，总共60页。JCI2009;119(11):3189-3202生长激素瘤发生的相关基因当前7页，总共60页。内容:

1、生长激素的调控

2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征

3、肢端肥大症的诊断指标分析

4、肢端肥大症的治疗选择

5、肢端肥大症的随访策略

当前8页，总共60页。JCI2009;119(11):3189-3202当前9页，总共60页。肢端肥大症流行病学发病率：3/百万人年（MelmedS，2006）3-4/百万人年（CookDM，2004）患病率：60/百万

>95%为生长激素瘤

MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前10页，总共60页。肢端肥大症流行病学延误诊断7-10年诊断科室:内科医生40%眼科口腔科妇科风湿科呼吸科NENGLJMED2006;355:2558-73当前11页，总共60页。肢端肥大症的危害高致病率和致死率生长激素（GH）过度分泌导致的代谢后果生长激素瘤体直接压迫作用当前12页，总共60页。肢端肥大症的危害高致病率头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹（80%）骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%)心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%）呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征（50%）肿瘤：有争议患结肠癌风险增加2倍NENGLJMED2006;355:2558-73当前13页，总共60页。肢端肥大症的危害高致死率1.48高血压高血糖或糖尿病心脏病睡眠呼吸暂停高GH（>2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压死亡率高高IGF-1死亡率高独立预测因素：GH>IGF-1NENGLJMED2006;355:2558-73当前14页，总共60页。肢端肥大症临床特征

NENGLJMED2006;355:2558-73当前15页，总共60页。肢端肥大症诊断显著的临床特征生长激素异常分泌所致生化改变病变定位当前16页，总共60页。内容:

1、生长激素的调控

2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征

3、肢端肥大症的诊断指标分析

4、肢端肥大症的治疗选择

5、肢端肥大症的随访策略

当前17页，总共60页。生化诊断指标生长激素（GH）正常人脉冲式分泌，昼夜节律0.6ng/ml~60ng/ml肢端肥大症患者多数显著升高,节律缺失范围大1ng/ml~>100ng/ml部分患者GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在术后1/3患者最低GH≤1ng/ml，IGF-1水平高GH﹤0.04ug/L(0.04ng/ml)可除外肢端肥大症

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会当前18页，总共60页。生长激素测定影响因素生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性年龄和营养状态的影响生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准重复性差方法间差异大推荐用重组的人生长激素作为校正的参照

NENGLJMED2006;355:2558-73当前19页，总共60页。生化诊断指标胰岛素样生长因子-1(IGF-1)筛选肢端肥大症的敏感指标同性别、年龄段正常人群水平做标准绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见稳定、与24小时平均GH水平显著相关GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台预后观察的有效指标

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225MelmedshlomoAcromegalypathogenesisandtreatment。JCI2009;119(11):3189-3202当前20页，总共60页。生化诊断指标口服葡萄糖抑制GH试验(75gOGTT)应用40余年，诊断的金标准口服75g葡萄糖0，30，60，90，120分钟采血测定GH水平

判定标准：有争议

常用GH>1ng/ml提示肢端肥大症需结合IGF-1水平GH应<0.3ug/L(0.3ng/ml),否则漏诊25%MelmedS.NENGLJMED2006,355;24:2558-2573COOKDM,etal.ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前21页，总共60页。生化诊断指标其他试验

TRH兴奋GH试验GHRH兴奋GH试验GHRH水平测定对异位原因有益特异性50%COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前22页，总共60页。定位诊断目的：了解垂体GH瘤的大小和腺瘤与邻近组织的关系增强核磁共振(MRI):垂体病变（﹥2mm）计算机断层扫描(CT):肺部、腹部等异位病变核素标记的奥曲肽扫描：异位病变PET-CT:转移的恶性病变当前23页，总共60页。病理诊断病理类型：致密颗粒型＞50岁成人多见、生长缓慢稀疏颗粒型青少年多见生长激素和泌乳素混合细胞瘤（25%）嗜酸干细胞腺瘤多激素分泌细胞腺瘤NENGLJMED2006;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会当前24页，总共60页。

NENGLJMED2006;355:2558-73当前25页，总共60页。治疗目的将血清GH水平控制到随机GH2.5ug/L,口服葡萄糖负荷后血清GH≤1ug/L;使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内;消除或者缩小垂体瘤并防止其复发;消除或减轻临床症状及并发症,特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面的紊乱；尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会当前26页，总共60页。内容:

1、生长激素的调控

2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征

3、肢端肥大症的诊断指标分析

4、肢端肥大症的治疗选择

5、肢端肥大症的随访策略

当前27页，总共60页。治疗方式手术治疗首选经蝶窦：经鼻、经唇常用开颅少用药物治疗一线方案生长抑素类似物（或生长抑素受体配体，SRL）生长激素受体拮抗剂多巴胺受体激动剂放射治疗二线方案当前28页，总共60页。手术治疗----目的恢复正常GH分泌和IGF-1水平解除压迫，恢复受累神经功能：如视神经受压和头痛缓解合并症，如睡眠呼吸暂停、心肌病变、高血压、关节炎保留垂体功能，恢复肿瘤导致的垂体功能减退预防肿瘤复发获取组织用于病理和学术研究COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前29页，总共60页。手术治疗----优势迅速降低GH水平可能“治愈”垂体肿瘤对于浸润性或威胁重要器官不能缓解的肿瘤,手术可使瘤体缩小、解除压迫,为下一步放射治疗和药物治疗打下基础可获取组织,用免疫组化、微结构分析和其他神经分子病理技术，明确病变的性质COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前30页，总共60页。手术治疗----不利麻醉的风险可能损伤脑部重要器官和血供视力损伤、脑脊液漏、脑膜炎手术后垂体功能低下（3-10%）COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前31页，总共60页。手术治疗----预后影响因素肿瘤体积非侵袭性微腺瘤手术前GH的水平小于45ng/ml手术者的经验及其手术团队经常全程实施手术者合格的垂体外科医生的标准曾经实施100例以上垂体手术每年实施20例以上垂体手术手术团队包括来自内分泌、神经病理和肿瘤放疗方面的专家COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前32页，总共60页。手术治疗----适应人群有视力丧失和复视等严重压迫症状者，需急诊手术药物治疗效果不佳者，手术可能增加药物疗效初始伴有气道阻塞、心肌病、严重高血压、未控制的糖尿病等不能耐受手术情况，经过药物控制病情稳定，适合手术者COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前33页，总共60页。手术治疗----技术和方法的进步新的器械更好视野和操控性的手术内窥镜影像介导和定位仪器：高分辨率MRI以计算机定位为基础的MRI或CT手术前时时追踪模拟系统术中MRI手术方法微创：经唇或经鼻COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前34页，总共60页。生长抑素类似物作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73当前35页，总共60页。药物治疗—生长抑素类似物JCI2009;119(11):3189-3202当前36页，总共60页。生长抑素类似物---有效性和副作用有效性

短效制剂（>3次/日皮下注射）最大抑制作用在2小时内，持续6小时50-70%患者GH和IGF-1水平下降41-67%患者IGF-1水平恢复正常

长效制剂（1次/14-28天肌肉注射）作用与短效相似，更稳定，顺应性提高奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前37页，总共60页。生长抑素类似物---有效性和副作用葡萄糖抑制后GH<1ng/ml，IGF-1水平正常1年后随访改善受损的心脏功能，未完全恢复部分患者前列腺缩小睡眠呼吸暂停改善肢端肥大症症状改善头痛、出汗、关节痛75%垂体肿瘤缩小30-50%

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225垂体术后未缓解用药控制肿瘤首选？当前38页，总共60页。生长抑素类似物---适应人群手术禁忌或拒绝手术者手术、放疗后有肿瘤残留，血GH、IGF-1高术前用药，缓解代谢症状，减少手术风险与放射治疗同时使用并发症治疗中国肢端肥大症诊治规范中华医学会内分泌和神经外科学分会当前39页，总共60页。生长抑素类似物---有效性和副作用不良反应短暂的腹部部痉挛吸收不良性腹泻胆囊淤积或胆囊结石价格昂贵注射前需要meticulousreconstitution？需要医师-护理团队的监护COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前40页，总共60页。生长激素受体拮抗剂作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73当前41页，总共60页。药物治疗—生长激素受体拮抗剂Prgvisomant—培维索孟阻碍了GH受体形成二聚体和信号传导减少了IGF-1的合成90%患者IGF-1水平恢复正常对于肿瘤生长及合并症影响有待研究推荐用于

手术治疗、多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物效果不佳生长抑素类似物不耐受IGF-1水平极度高（>900ng/ml）生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前42页，总共60页。多巴胺受体激动剂作用机制NENGLJMED2006;355:2558-73当前43页，总共60页。药物治疗—多巴胺受体激动剂Cabergoline—卡麦角林35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50%IGF-1水平低于300ng/ml半数患者肿瘤显著缩小作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱与生长抑素类似物合用较单药好不良反应：

胃肠道不适体位性低血压

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225国内只有溴隐亭可供当前44页，总共60页。治疗药物特征比较COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前45页，总共60页。放射治疗垂体瘤术后常规治疗方法常规治疗显效时间10-20年近年热点---立体聚焦放射治疗伽码刀(Gammaknife)质子束(protonbeam)直线加速器(Linearaccelerator)缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前46页，总共60页。放射治疗—适应症垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者与药物联用，控制GH和IGF-1生成

注意：每6-12个月停药物，评估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂体功能COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前47页，总共60页。放射治疗—注意的问题非一线治疗方法依据残存瘤体的体积和位置立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经5mm以内者放射治疗可能影响生育治疗前患者知情同意

COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前48页，总共60页。放射治疗—方式选择缺乏相应的比较研究（常规Vs立体聚焦）立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早常规分割放疗评估标准欠统一

以往GH<5-10ng/ml，现在GH≤

1ng/mlIGF-1正常

15年GH<5ng/ml77%(87例)5年GH<2.5ng/ml25%(28例)6.8年IGF-1正常2%(38例)伽码刀(Gammaknife)

2年IGF-1正常45%(31例)3.5年IGF-1正常42%(26例)2.2年IGF-1正常36%(64例)COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前49页，总共60页。放射治疗—国内资料伽码刀(Gammaknife)2005-200841例(同济医学院附属协和医院)症状改善90.9%(30/33)GH正常(正常范围)48.4%(16/33)GH下降36.3%(12/33)

问题:观察平均时间GH正常标准IGF-1未列入观测指标林伟标,等.立体定向和功能性神经外科杂志2009;22(2):94-97当前50页，总共60页。放射治疗—并发症、复发预防可能的并发症垂体功能低下常规分割放疗长期随访100%伽码刀新发28%（63例）失明放射性坏死放射区域内肿瘤复发预防？复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225当前51页，总共60页。NENGLJMED2006;355:2558-73不同治疗方法特点比较当前52页，总共60页。JCI2009;119(11):3189-3202当前53页，总共60页。COOKDM,etal.AACEAcromegalyGuidelines。ENDOCRPRACT2004;10(3):214-225治疗流程当前54页，总共60页。监测与随访目的:严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率时间及项目:术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平生化和临床显示疾病非进展者复查生化功能试验和垂体MRI1次/年生化显示疾病进展，临床无进展者开始治疗，已治疗者需调整治