多药耐药G球菌与院内肺炎

多药耐药G球菌与院内肺炎第1页/共35页取得足够的血清药物浓度PK/PD足够–药理学专家第2页/共35页最佳选择最大效力–感染部位改善结果优化–临床医生的挑战第3页/共35页MRSA所致院内肺炎的诊疗

——困扰临床医生的课题第4页/共35页内容1.

耐药G+球菌感染经验性治疗2.

斯沃治疗MRSA肺炎第5页/共35页内容1.

耐药G+球菌感染经验性治疗2.

斯沃治疗MRSA肺炎第6页/共35页不充分的抗感染治疗和高死亡率相关血流感染NP/VAP1.IbrahimEHetal.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed.1996;22:387-394.3.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed.1997;156:196-200.123第7页/共35页低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisk第8页/共35页金葡菌是医院获得性肺炎最常见的致病菌肺炎

(n=4365)

菌血症

(n=2351)外科手术(n=2984)尿路感染(n=4109)大肠杆菌5.03.36.526.0肺炎克雷伯杆菌9.8

肠杆菌属10.04.49.06.9粘质沙雷菌1.6铜绿假单胞菌16.3不动杆菌属1.6其他10.7凝固酶阴性葡萄球菌1.842.915.94.9金葡菌27.814.322.53.6肠球菌1.314.513.917.5其他1.2G-G+GaynesRetal.ClinInfectDis2005;41:848-854ICUSurveillance,NNISSystem,2003第9页/共35页MRSA是晚发性肺炎中常见的致病菌胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116分离率(%)一项自2001.1-2003.12，对562例院内肺炎患者分离918株致病菌的监测结果显示第10页/共35页MRSA感染导致肺炎患者病情加重CombesA.etal.AmJRespirCritCareMedVol.2004;170:786-792MSSAMRSA机械通气减少天数ICU住院天数6.430.29.726.5P=0.04010203040天数住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长第11页/共35页呼吸机相关肺炎的病情p=0.06p=0.01天数DupontHetal.IntensivecareMed2001;27;355-362.Vidauretal.CHEST2008第12页/共35页如何优化抗菌药物方案1.KollefMH.Drugs2003;63(20):2157-21682.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见致病菌1对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案正确的抗菌治疗包含了对致病菌有效的药物2常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗2第13页/共35页需要考虑覆盖MRSA重症感染患接受侵入性监测或治疗免疫功能低下生活在护理院或90天内有住院经历所在社区流行MRSA第14页/共35页MRSA：经验性治疗具有特殊地位MRSA流行病学发生明显变化MRSA早期诊断和治疗明显改变预后等待病原学诊断将延误经验性治疗升阶梯治疗并不能改善预后需要改变的抗感染策略具有高危因素的重症患者经验性治疗应覆盖MRSA积极寻求病原学依据，靶向治疗第15页/共35页怀疑VAP微生物学检查基于危险因素经验性抗菌药物培养和革兰染色革兰阳性菌–若为MRSA,开始抗MRSA治疗革兰阴性菌–若为不动杆菌属，开始碳青霉烯治疗 –若为假单胞菌属，联合2个抗假单胞菌药物若非上述情况，考虑当地的病原流行病学并开始抗菌药物

RelloJandEDiaz.CritCareMed.2003:31;2544-2551.48-72小时，再次评估VAP的决策流程第16页/共35页内容1.

耐药G+球菌感染经验性治疗2.

斯沃治疗MRSA肺炎第17页/共35页唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白质合成起始阶段，与其他抗菌药几乎无交叉耐药斯沃--突破性的抗菌作用机制第18页/共35页斯沃的药代动力学优势优良生物利用度，且食物对吸收无明显影响低蛋白结合率，呈非浓度依赖性良好组织穿透力不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性老年患者药代动力学无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量第19页/共35页斯沃®在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度一项前瞻性，开放性研究比较斯沃®在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果3.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.5±4.964.3±33.14.158小时8.9±3.231.4±33.03.5312小时10.2±2.324.3±13.32.3824小时1.8±0.67.6±6.04.2248小时0.2±0.20.7±0.83.50*口服斯沃600mg，每12小时一次，共给药5剂第20页/共35页斯沃®在肺组织中具有足够高的浓度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL在12h给药期间，斯沃在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90第21页/共35页斯沃®组织浓度与血浆浓度比例更高组织/体液万古霉素替考拉宁斯沃骨7-13%150-60%860%12脑脊液0-18%2,310%970%13上皮细胞衬液

11-17%4,5-450%13炎性渗出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

抗菌活性药代动力学临床疗效安全性第22页/共35页Bacterialeradicationratesforlinezolidandvancomycin

VAP临床治愈率：利奈唑胺对照万古霉素AdaptedfromKollefMH,RelloJ,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-394.第23页/共35页危重病人G+菌感染：利奈唑胺对照替考拉宁AdaptedfromCepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-355.P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)第24页/共35页斯沃®具有卓越的临床疗效疾病类型抗菌药物临床有效率/治愈率细菌清除率患者生存率MRSA肺炎1斯沃59%P<0.01——80%P=0.025万古霉素35.5%63.5%脓毒血症2斯沃56%——69%——74%——万古霉素46%73%74%SSTIs3斯沃94.5%P=0.02288.6%P<0.0001——万古霉素89.7%66.9%VRE感染4斯沃67%——————1、WunderinkRG.etal.Chest.2003;124:1789-97.2、ShorrAF.etal.JAntimicrobChemother.2005;56:923-9.3、WeigeltJ.etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.4、斯沃®说明书。第25页/共35页斯沃®可安全用于肝肾功能不全患者无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度；因此，无须对肾功能不全的患者调整剂量对轻至中度肝功能不全患者使用斯沃®治疗时，无须调整剂量斯沃®产品说明书。第26页/共35页斯沃特殊人群药代动力学特点斯沃不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶老年患者(≥65岁)无须调整剂量斯沃®产品说明书。第27页/共35页斯沃®具有良好的安全性斯沃对照药不良反应发生率(%)研究显示斯沃®和所有对照药*不良反应发生率相当*对照组：万古霉素、头孢曲松、头孢泊肟、克拉霉素、苯唑西林、双氯西林斯沃®产品说明书。第28页/共35页治疗2周内斯沃®与对照组

血小板数量减少发生率相当NasrawaySAetal.ClinInfectDis2003;11:1609-16.†异常值定义：基线值正常患者：血红蛋白和血小板计数<75％正常值下限；绝对中性粒细胞计数<50％正常值下限基线值异常患者：血红蛋白<75％基线值；血小板计数<75％基线值；绝对中性粒细胞计数<50％基线值(天)血液学指标降低†的患者(%)**对照组：万古霉素、头孢曲松、头孢泊肟、克拉霉素、苯唑西林/双氯西林第29页/共35页一篇关于血小板减少患者使用利奈唑胺安全性的研究，结果显示：血小板计数极低的患者使用利奈唑胺是安全的，患者只需在必要时输注血小板GrimSAetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;2.抗菌活性药代动力学临床疗效安全性第30页/共35页新诊疗路径-Tarragona策略

充分治疗的关键点正确的第一次–据当地情况预见:即刻开始治疗猛击:足够剂量卓越:良好的穿透性Bodietal.ClinMicrobiolInfect2001;7:32-33.Sa