《药理学》第二章 药物代谢动力学

第二章

药物代谢动力学

Pharmacokinetics

DepartmentofPharmacology1机体对药物的处置过程血药浓度随时间变化的规律

——药-时关系药动学重要参数本章节内容2FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄肝（生物转化）分布3第一节药物分子的跨膜转运

DrugTransport

Cellmembrane

4一、药物通过细胞膜的方式水溶性分子水性通道脂溶性分子滤过简单扩散载体转运载体Question影响简单扩散的因素有哪些？主动转运5★绝大数药物是弱酸性或弱碱性且不同体液环境pH不同。+++++++++++++++HA

A－H+★细胞膜内外两侧存在电位差（膜电位）因此，药物在体液中均有不同程度的解离，带有不同程度的电荷6H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+Question:药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么?+OH－OH药物在体内解离多少,主要取决于：①体液的pH；②药物本身的酸碱度（pKa）71.滤过2.简单扩散----绝大多数药物以方式转运分子态药物(非解离型)疏水而亲脂，

易通过细胞膜的脂质层离子态药物（解离型）极性高，

不易通过细胞膜的脂质层称为离子障(iontrapping)⑴离子障★※不带电荷的分子扩散速度主要取决于药物的脂溶性※带电荷分子扩散速度与药物分子所带电荷多少有关8⑵影响简单扩散主要因素膜两侧浓度差药物通过细胞膜药物的Pka和体液的PH值药物的脂溶性一定水溶性Question1.Pka如何计算?2.细胞内外两侧pH值不同,药物转运达平衡时,细胞膜两侧浓度有什么不同?9弱酸类药物在体内的解离根据Handerson-Hasselbalch公式10弱碱类药物在体内的解离1110PH-pka=————对弱碱性药物10pka-pH=————对弱酸性药物[离子型][分子型][BH＋

][B]If

[A-]=[HA]or[B]=[BH+]---pKa=pH

pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值10PH-pka=——10pka-pH=————[A－][HA][离子型][分子型]一般来讲,药物的pKa是固定的,药物在体液中解离的多少取决于?12Cellmembrane

A

+H+HAHAH++A

pH=7pH=4

11102

105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2[A

][HA]

10pH-pKa==107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102100001101膜两侧不同pH状态，弱酸药物运转达平衡时，膜两侧浓度比较：药物总量(分子型+离子型)13Cellmembrane

BH+B+

H+pH=3.4pH=5.4

11102

104[BH+]

[B]

10pKa-pH==107.4-3.4

=104[BH+][B]

10pKa-pH==107.4-5.4

=10210001101膜两侧不同pH状态，弱碱性药物运转达平衡时膜两侧浓度比较：药物总量(分子型+离子型)例：某碱性药物pKa=7.4BH+B+

H+

14二、跨膜转运的规律

弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。Summary

----体液的PH影响药物的吸收、分布及排泄酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄15⑷意义酸化或碱化尿液,减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加明的解救。Question1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

16

第二节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion消除17一、吸收(absorption)

1.定义：药物从用药部位进入血循环的过程。2.影响药物吸收的因素⑴口服特点：A.最常用(方便；适中pH；吸收面大等)B.主要吸收部位:小肠

C.存在首关消除/首关代谢/首过效应

(firstpasselimination/firstpassmetabolism

/FirstPassEffect)

胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.0718

首关效应

FirstPassEffect

药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象

。passthroughliverbeforereachingcirculationundergometabolismbyliverLiverveinQuestion首过消除的意义？19⑵舌下（sublingual(SL)=undertongue

）

Onsetrapidabsorbeddirectlyintoblood.⑶直肠无首过代谢；全身用药Isthereafirstpasseffect?

部分首过代谢；多为全身用药⑷吸入

A.吸收最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药

B.全身、局部用药相当。20⑸注射给药肌肉、皮下、皮内、静脉、动脉、鞘内。A.静脉、动脉无吸收过程B.动脉、鞘内个特殊给药途径(目的:提高靶器官的药物浓度)⑹局部给药皮肤、眼、鼻、咽喉等A.多产生局部作用B.亦有全身作用，脂溶性药物经皮给药如硝酸甘油软膏或贴皮剂。211.定义是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。2.影响分布的主要因素⑴药物与血浆蛋白(plasmaprotein)结合D+PDPFreedrugbounddrug白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白二、分布(distribution)

+弱酸性D+弱碱性D①

D与P结合的特点可逆性(结合)差异性(结合率)暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜)非特异性、饱和性及竞争性(置换)22A.华法令(99%)+保泰松(98%

)②临床意义前者可被后者置换

游离华法令浓度明显增高结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100%

B.磺胺药+胆红素（内源性）

出血后者可被前者置换

血液中胆红素明显升高新生儿核黄疸症

Forexample23意义：尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小的药物药物与血浆蛋白的结合，对预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理用药具有重要意义C.当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）或变质（如尿毒症）时，也可因与药

物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强和中毒事件24⑵器官组织的血流量首先向血流丰富的器官分布；再分布(redistribution)是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象

⑶药物与组织细胞结合取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强，药物分布多，药物浓度高。注意！！药物与组织结合是药物在体内的一种贮存形式是药物作用选择性的重要原因是不可逆的，易致中毒。25

PH=7.0OH－HAPH=7.4BOHH＋+A－

question：酸性药物中毒如何处理？为什么？偏酸性PH=6.8

OH－HAH＋+A－Cellbloodvesselnephrictubule⑷体液的pH值和药物的解离度(见图)

26⑸体内屏障A.血脑屏障（BloodBrainBarrier）炎症可增加其通透性→有利于药物透过。毛细血管通透性＜一般毛细血管药物不易透过→自我保护27B.胎盘屏障(placentalbarrier)对药物的通透性与一般毛细血管无区别孕妇慎用或禁用某些药物。C、血眼屏障(blood-eyebarrier)

房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用药效果较好。28三.生物转化或代谢(biotransformation/metabolism)

1.定义

指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。3、转归①作用减弱或消失(绝大数药物)②作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用(少数)③毒性增加(如乙酰氨基酚过量,极少数)④亲脂→亲水(极性增加)2.代谢的部位：主要是肝

肝外部位：intestines,kidneys,brain等294.代谢步骤⑴Ⅰ相反应氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）⑵Ⅱ相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）5.代谢所需酶

特点：特异性低活性有限个体差异大

易受药物的诱导和抑制专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶——肝药酶肝微粒体混合酶系统（细胞色素-P450单氧化酶系）30⑴酶的诱导苯巴比妥(诱导剂→酶活性↑)6.药酶的诱导与抑制某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。血药浓度↓双香豆素(酶底物)＋代谢加速代谢产物↑作用↓3132氯霉素(酶抑制剂→酶活性↓)血药浓度↑甲糖宁

(酶底物)＋代谢减慢代谢产物↓作用↑某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强（多数）。⑵酶的抑制3334Question酶的诱导或抑制其意义表现在哪些方面?35⑶酶的自身诱导

有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。苯巴比妥(诱导剂→酶活性↑)血药浓度↓代谢加速代谢产物↑作用↓36四、药物的排泄(excretion)1、肾脏排泄药物排泄的主要器官⑴肾小球滤过转运形式——被动转运排泄物---------原型药物和代谢产物⑵肾小管(近曲小管)主动分泌①特异性转运机制分泌葡萄糖和氨基酸阴离子(酸性药物离子)阳离子(碱性药物离子)②非特异性转运机制分泌Question原形药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？有竞争否？转运形式37丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪类+尿酸痛风丙磺舒+头孢噻啶肾毒性↑Question:肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?排泄减慢排泄减慢作用↑作用时间延长作用增强作用时间延长高尿酸血症排泄减慢对于经非特异性转运机制转动的药物：如果经同一机制分泌，因竞争转运载体发生竞争性抑制38⑶肾小管的重吸收增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。减少重吸收的措施：？？？改变尿液pH值。392、消化道排泄⑴直接经胃肠排泄

酸性药物易经肠排泄；碱性药物易经胃排泄

Why?如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。40Liver--bileHepaticductGallCommonbileductDuodenumexcreteCirculation⑵经胆汁排泄(Biliaryexcretion)

肝肠循环(hepato-enteralcycle)

①定义：分泌到胆汁内的药物或代谢产物，经胆道或胆总管排入肠道，在肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。经门静脉吸收41胆小管→肝左右管→肝总管→胆囊LiverGutFecesexcretionPortalveinCommonbileduct十二脂肠食物刺激42②意义

促进肝肠循环，可延长药物作用时间；

中断肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。

如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。3、其它排泄途径（乳汁排泄）乳汁pH略低于血浆

碱性药物部分可自乳汁排泄，

非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁注！！！

从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。43消除用药剂量≤机体消除能力单位时间消除药量取决于血药浓度高低药物消除的两种方式用药剂量＞机体最大消除能力(单位时内消除恒定药量)药物以最大消除能力消除零级动力学消除一级动力学消除Summary体内过程吸收分布代谢排泄44一、一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics)

又称恒比消除1、定义★

单位时内消除的药量与血中药物浓度高低有关。血药浓度高，单位时内消除的药量多；血药浓度低，单位时内消除的药量少。即：单位时内消除的药量与血药浓度呈正比。第四节药物消除动力学单位时间内消除的药物是按恒定的比例进行，故又称恒比消除。45

时间体内药量单位时间消除药量即消除速率

1h5－5×10%＝4.50.5

2h4.5－4.5×10%＝4.050.45

3h4.05－4.05×10%＝3.6450.405如某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是5mg单位时间消除药量＝消除速率Question按一级动力学消除的药物其消除速率是固定的还是可变的？46二、零级动力学又称恒量消除

时间体内药量消除百分率单位时间消除药量即消除速率

1h5.0－0.5

＝4.510%0.5

2h4.5－0.5

＝4.011%0.5

3h4.0－0.5

＝3.512.5%0.51、定义▲如某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是5mg47三、两种消除动力学比较消除方式一级动力学零级动力学药物绝大多数药物极少数药物半衰期

T1/2=0.693/ke

（固定）T1/2=0.5C0/ke（取决于C0）消除速率不固定固定消除百分率固定（恒比）不固定（恒量）4849

第五节体内药物的药量—时间关系一、一次给药的药—时曲线50使Cmax保持在MTC和MEC之间，选择恰当的给药途径,使药物吸收速度不能过快或过慢Question1.静脉给药与分次给药(一次性用药)的药时曲线有区别在哪里?2.药时曲线对临床有什么指导意义?51

1.升枝反映以吸收为主的吸收相。

2.降枝反映药物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄积越多，越易致蓄积毒。

4.Cmax(峰值浓度，保持在MEC～MTC)

给药速度（吸收越快），Cmax越高；当达Cmax时，吸收速度=消除速度→→→㈠曲线本身的含义

3.Tpeak

越短，药物吸收越快，其坡度越陡，达到的峰值浓度越高；反之吸收越慢，曲线越平坦，达到的峰值浓度越低。52hrs

Plasmaconcentration

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs53

㈡曲线下面积ABC1AUC大小反映药物进入体内的相对份量和速度定义：药物进入全身血循环的相对份量和速度----生物利用度541、▲生物利用度（bioavailability）P24⑴定义任何给药途径给予一定量的药物后到达全身血循环内药物的百分率及速度。⑵绝对和相对生物利用度生物利用度（F）=DA×100%F=AUC血管外给药AUC静脉给药×100%F=AUC受试剂制AUC标准制剂×100%相对生物利用度绝对生物利用度55⑷意义评价药物制剂质量评价含量相同的不同制型是否具有生物等效性两个药学等同的药品，其所含的有效成分F无显著差别。56二、多次给药的稳态浓度多次用药后的药-时曲线形状稳态浓度靶浓度MTCMECQuestion1.如果达到的Css不是所需要的最佳靶浓度，如何处理？572.如何尽快达到稳态浓度或最佳治疗浓度?58⑴稳态浓度（steady-stateconcentration,Css）★按一级动力学消除的药物，连续多次用药,体内药物总量随着给药次数增加不断增多,直至体内消除的药量和吸收入体内的药量相等时,体内药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称为稳态浓度⑶达Css的时间4-5t1/2⑵靶浓度（targetconcentration)

安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）

59⑷达到新Css方法注意!!!

趋坪时间(4~5t1/2)，不因给药速度及剂量的改变而改变。剂量↑速度↑剂量↓速度↓给药剂量给药速度Css↑Css↓变窄、峰谷差↓波型变宽、峰谷差↑波型⑸缩短达Css的时间的措施：首次负荷量,维持量不变每次用药量改变60三、负荷量▲1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。3、方法⑴如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉滴注的量的1.44倍在开始用药时静脉推注可立即达到并维持Css⑵如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍，可在第一个半衰期内达Css。61第六节药物代谢动力学重要参数p21半衰期生物利用度（已讲）清除率表观分布容积62⑴t1/2反映药物在体内的消除速率.⑵按一级动力学消除的药物t1/2计算(见书P22)t1/2=0.693/

ke

(ke是消除速率常数)故按一级动力学消除的药物t1/2恒定.一、半衰期（halflife,t1/2）▲1.定义血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。t1/2⑶按零级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22)t1/2=0.5C0

／k0→→→t1/2∝C0故按零级动力学消除的药物t1/2与血浆初始浓度成正比，即给药剂量越大,t1/2越长.63⑴确定给药间隔时间的依据

措施①多数情况：间隔时间≈T1/2

②若T1/2过短＋药物毒性小增加药物剂量，间隔时间＞T1/2③若T1/2过短＋药物毒性大