《药理学》第41章 四环素类与氯霉素类

四环素类与氯霉素类1

广谱抗生素

抗菌谱：G+，G-球菌和杆菌，支原体，

衣原体，立克次体，螺旋体

应用现状：

四环素类：不良反应多，耐药——少用

氯霉素类：造血系统毒性——慎用

2四环素类3共轭双键四元稠和环4分

类天然：四环素——耐药，少用

土霉素——基本不用

金霉素——外用

半合成：多西环素（常用），米诺环素

美他环素5理化特性

两性物质，可与酸、碱形成盐，但在

碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较

稳定，故临床常用其盐酸盐.6抗菌作用

G+菌：葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、

霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌

G-菌：大肠埃希细菌、弧菌属、弯曲杆菌、布鲁菌属，某些嗜

血杆菌，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌厌氧菌：放线菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌

其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。

对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用7抗菌机制——快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌体内蛋白质合成:

与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止氨基酰-tRNA与mRNA-核糖体复合物结合

抑制肽链延长和蛋白质合成

改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏

抑制DNA复制8910耐药性

耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉

（如

四环素耐药株对米诺仍敏感）11耐药机制主动泵蛋白增多

四环素与抑制因子结合并使之失活

泵蛋白表达增

多

药物外排增多靶位改变

产生核糖体保护蛋白，或改变核糖体构型产生灭活酶：12

临床应用

四体感染（多为首选）

立克次体：斑疹伤寒、立克次体痘、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼——疗效非常好支原体：支原体引起的非典型性肺炎、溶脲脲原体引起的非特异性尿道炎螺旋体：慢性游走性红斑、回归热，雅司病，梅毒，钩端螺旋体脑膜炎13主要病原性立克次体

种类

传染源

媒介昆虫

主要临床表现

免疫力

普氏立克次体

人

人体虱

发热、头痛、皮疹

持久（流行性斑疹伤寒）

神经系统、心血管系统损伤斑疹伤寒立克次体

鼠等

鼠蚤

发热、头痛、皮疹

持久（地方性斑疹伤寒）

鼠虱

恙虫病立克次体

鼠等

恙螨

局部黑色焦痂

持久(恙虫热）

发热、头痛、皮疹

内脏损害贝纳柯克斯体

家畜

蜱

发热、头痛

一定程度

（动物间）

心内膜炎

142.细菌性感染

G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎

（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）

布鲁菌病、腹股沟肉芽肿病和霍乱等——首选G+菌：不及青霉素3.放线菌病，痤疮

15霍乱弧菌菌体短小，弯曲成弧形，革兰阴性菌16

“米泔水”样便及霍乱患儿17口服吸收不规则，不完全（多西环素、米诺环素除外）

多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+分布

沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质

易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中排泄

原形经肾小球滤过（多西环素、米诺环素除外）

，

尿液药浓较高——尿路感染

存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高——胆道感染体内过程避免与铁剂、抗酸药、牛奶同服18

胃肠道反应：服药时多饮水

二重感染：

定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。

表现：1）念珠菌性口腔炎——抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎——万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染不良反应减少用量或与食物同服19不良反应

对骨骼及牙生长的影响

“四环素牙”以及骨发育不良

变态反应

肝毒性

药物沉积于肝细胞线粒体→干扰脂蛋白的合成和三酰甘油的输出→急性肝细胞脂肪变性、坏死

肾毒性

多西环素少见类似急性肝炎：黄疸、厌食、肝昏迷等2021不良反应

光毒性多西环素：激活药物发出低频能量损伤皮肤

脑假瘤：婴幼儿多见，头痛、颅内压增高、视神经乳头水肿、视力缺损等

前庭反应：四环素聚集在内耳淋巴液中

注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和7岁以下儿童

肝、肾功能不全患者22药物相互作用

二价、三价阳离子、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收

四环素+苯乙福明——大量乳酸，酸中毒

+呋塞米——高氮质血症

23四环素

广谱抑菌剂

口服吸收不完全，易受食物影响，t1/2较短

临床应用：已被多四环素取代

易在骨髓、骨骼、牙齿中沉积

24多西环素（Doxycycline）

抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强2-10倍

口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长

取代四环素作为各种适应症的首选药物或次选药物

对肠道菌群影响小，二重感染少见

对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用—治疗肾功能不全

患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素25米诺环素（minocycline）

抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强

对G+菌的作用强于G-菌，抑制立克次体、衣原体、支原体

用于沙眼衣原体所致的性病、淋病等，以及酒糟鼻、座疮

口服吸收快而完全，穿透力强，在前列腺组织及体液中浓度高

对肝、肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用

不良反应与其他四环素基本相同，前庭功能障碍多见26(chloramphenicol,chloromycetin)

氯霉素类27

广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌

对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、脑膜炎球菌、淋病奈瑟菌、百日咳杆菌）

对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素

对厌氧菌（脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌），支原体，衣原体、螺旋体和立克次体有效

对各种病毒、真菌及原虫无效

抗菌谱28

与细菌70S核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻

抗菌机制2930产生灭活酶：乙酰转移酶，使氯霉素不能与核糖体结合降低细胞膜通透性、核糖体突变——大肠埃希细菌耐药机制311.口服吸收迅速完全

2.广泛分布全身组织和体液，易透过血脑屏障，可进入细胞

内发挥作用（可对抗伤寒杆菌等胞内感染）

3.在肝内与葡萄糖醛酸结合灭活——肝功能不全、新生儿，避免使用，监测血药浓度，抑制肝药酶

体内过程

321.伤寒、副伤寒——敏感菌株引起的散发病例，对伤寒带菌者无效

2.立克次体感染、回归热、鼠疫、布鲁菌病等:对多西环素过敏、孕妇、儿童可选用

3.多种细菌引起，或其他药物疗效不佳的脑膜炎、脑脓肿，尤以耐氨苄西林B型流感杆菌、肺炎球菌及脑膜炎球菌所致脑膜炎

氯霉素+PG——脑脓肿（首选）：需、厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿临床应用

脂溶性高，易透过血脑屏障334.治疗敏感菌引起的眼内炎、全眼球炎及沙眼5.厌氧菌感染：治疗腹腔脓肿、肠穿孔后腹膜炎及盆腔炎等厌氧菌感染易产生灭活酶，常与氨基糖苷类合用治疗合并G-菌的混合感染临床应用

脂溶性高，易透过血眼屏障34①骨髓抑制

可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复

②再生障碍性贫血不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高

特异性反应，骨髓造血细胞存在遗传性代谢缺陷，对硝基苯集团敏感

不良反应高剂量氯霉素抑制宿主细胞线粒体蛋白质合成，降低铁鏊合酶的活性，抑制Hb的合成，贫血、网织红缺乏等35防治：

病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史

适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用

监测：勤查血象，白细胞<2.5109/L，停止用药

不良反应36③灰婴综合征

定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后4天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性皮肤苍白（发绀）等

机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸酶，对氯霉素代谢，解毒功能有限，使药物在体内蓄积，干扰线粒体的功能

防治：停药治疗，于停药后24-36h逐渐恢复

禁用于新生儿、早产儿，G-6PDH缺陷者（易诱发溶血），

妊娠后期及哺乳期妇女

不良反应37不良反应④精神症状

引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状——禁用于