学习原件3.2利伐沙

利伐沙班（拜瑞妥）BI2014目录产品机制、PK/PD说明书关键Ⅲ期研究指南推荐优劣势对比打击与防御外源性凝血途径ⅪaⅨaⅩaⅡa纤维蛋白原纤维蛋白ⅫaⅦa组织因子内源性凝血途径DouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班直接抑制Ⅹa因子高选择性、直接抑制Ⅹa因子，以抑制凝血酶的生成和血栓形成Ⅹa药代动力学/药效学吸收利伐沙班的绝对生物利用度较高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日一次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30%～40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。Kubitza,etal.ClinPharmacolTher2005;78(4):412-21.拜瑞妥2-4小时达峰值药代动力学/药效学分布利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92%～95%。稳态下分布容积约为50升。代谢和消除约2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。利伐沙班全身清除率约为10L/h，为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7~11小时。老年用药（>65岁）老年患者的血药浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，无需调整剂量。拜瑞妥多次用药后无蓄积健康人群时间(天)012789拜瑞妥血浆浓度(µg/L)0100200300400拜瑞妥5mgbid(n=7)拜瑞妥10mgbid(n=7)拜瑞妥

20mgbid(n=7)拜瑞妥30mgbid(n=8)生物利用度高（10mg，接近100％）健康年轻受试者体内半衰期5-9小时,老年受试者11-13小时拜瑞妥具有双重清除方式:1/3的药物以原型经肾脏排出2/3的药物经肝脏代谢无主要的或有活性的循环代谢产物

Kubitzaetal.,

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;

Weinzetal.,ISSX2004药代动力学/药效学体重差异极端体重(<50kg或>120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25%)，无需调整剂量。种族差异在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异。肝损害在轻度肝损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与健康对照组相近。在中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。尚无重度肝损害患者的数据。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。药代动力学/药效学肾损害通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退负相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80ml/分钟)、中度(肌酐清除率30-49ml/分钟)和重度(肌酐清除率15-29ml/分钟)肾损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾损害患者中对因子Ⅹa的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率<15ml/分钟的患者的数据。不建议肌酐清除率<15ml/min的患者使用利伐沙班。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班是不可透析的。对于轻度(肌酐清除率：50-80ml/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49ml/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29ml/min)患者使用利伐沙班必须谨慎。目录产品机制、PK/PD说明书关键Ⅲ期研究指南推荐优劣势对比打击与防御药物基本信息【药品名称】通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥（Xarelto®）英文名称：RivaroxabanTablets汉语拼音：LifashabanPian【性状】本品为红色薄膜衣片。【规格】10mg药物基本信息【成份】本品主要成份为利伐沙班。化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺化学结构式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89适应证（说明书）【适应证】用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。目前中国唯一的适应证未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防急性VTE的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防USNationalInstitutesofHealth.18December2007.PerzbornE,etal.Hämostaseologie.2007;27:282-289.临床使用方法髋关节置换术膝关节置换术剂量10mg，每日一次10mg，每日一次用药时间术后6－10小时术后6－10小时疗程5周2周如果发生漏服一次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药一次。患者可以在进餐时服用利伐沙班，也可以单独服用。不良反应常见不良反应：出血γ-谷氨酰转肽酶升高、转氨酶升高心动过速晕厥(包括意识丧失)、头晕、头痛恶心肾损害瘙痒

、皮疹局部水肿、外周性水肿拜瑞妥禁用于哪些患者对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者孕妇及哺乳期妇女禁忌症Halabietal.,Blood2006;拜瑞妥产品说明书时间（小时）拜瑞妥血浆浓度(µg/L)04812162024050100150200250健康对照 (CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害 (CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害 (CrCL30–49ml/min)重度肾功能损害 (CrCL<30ml/min)拜瑞妥10

mg肾损害患者使用注意重度肾损害(CrCL:15-29mL/min)患者应慎用不建议将拜瑞妥用于CrCL<15mL/min的患者CrCL:肌酐清除率中度肾损害（CrCL:30-49ml/min）

未合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，无需调整剂量合并使用可以升高拜瑞妥血药浓度的其他药物时，应慎用轻度肾损害（CrCL:50-80ml/min）无需调整剂量轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用拜瑞妥无需调整剂量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥说明书

拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜瑞妥10

mg时间(小时)肝损害患者使用注意

中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用拜瑞妥拜瑞妥禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者1不建议与：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）全身用药时合用3谨慎合并使用：非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)血小板聚集抑制剂其他抗凝药物2谨慎合用氟康唑谨慎合用强效CYP3A4诱导剂：利福平苯妥英卡马西平苯巴比妥圣约翰草不建议与拜瑞妥联用或谨慎合用的药物Kubitzaetal.,JClinPharmacol2006;JThrombHaemost2005;BrJClinPharmacol2007;

EurHeartJ2007;拜瑞妥产品说明书老年人/极端体重/髋部骨折患者使用拜瑞妥注意极端体重患者使用拜瑞妥：极端体重(<50kg或>120kg)患者，无需调整剂量。髋部骨折手术患者使用拜瑞妥：暂不推荐在这些患者使用拜瑞妥。拜瑞妥产品说明书老年患者使用拜瑞妥：对老年患者（>65岁）无需调整剂量。【孕妇及哺乳期妇女用药】尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、固有的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。【哺乳期】尚无哺乳期妇女使用利伐沙班的资料。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。【儿童用药】由于缺乏安全性和疗效方面的数据，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的青少年或儿童。孕妇/哺乳期/儿童特殊人群用药其他注意事项出血风险与其它抗血栓药一样，伴有以下出血风险的患者应慎用利伐沙班：·先天性或后天性出血障碍·没有控制的严重动脉高血压·活动期胃肠溃疡性疾病·近期胃肠溃疡·血管源性视网膜病·近期的颅内或脑内出血·脊柱内或脑内血管异常·近期接受脑、脊柱或眼科手术与CYP3A4诱导剂之间的相互作用将利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂(例如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合并使用可能导致利伐沙班血药浓度降低。合并使用强效CYP3A4诱导剂时应谨慎。抗凝血药合用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗因子Ⅹa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和500mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。药物相互作用由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：·推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7~11小时。·适当的对症治疗，例如:机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。如果采用上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组因子Ⅶa。药物过量目录产品机制、PK/PD说明书关键Ⅲ期研究指南推荐优劣势对比打击与防御拜瑞妥全部Ⅲ期临床研究适应症临床研究主要结果目前状态骨科VTE预防(髋、膝置换)2008-2009RECORD1RECORD2RECORD3RECORD4拜瑞妥10mgqd对比克赛疗效：拜瑞妥优于克赛安全性：两者相当中国目前唯一适应症内科VTE预防2011（ACC）MAGELLAN拜瑞妥10mgqd*35天对比克赛40mgqd*10天疗效：10天时不劣于克赛，35天时优于克赛+安慰剂安全性：10天及35天时大出血均增加临床净获益低于克赛+安慰剂2013年3月发表尚未获批VTE治疗2010EINSTEIN-DVT拜瑞妥（15mgbid*3周+20mgqd）对比克赛（至少5天）+华法林，随访6、12个月疗效与安全性：拜瑞妥均不劣于标准治疗2012年11月6日FDA批准2012年11月21日EMA批准2012EINSTEIN-PE拜瑞妥（15mgbid*3周+20mgqd）对比克赛（至少5天）+华法林，随访3、6、12个月疗效与安全性：拜瑞妥均不劣于标准治疗拜瑞妥大出血低于标准治疗房颤2011ROCKET-AF拜瑞妥20mgqd对比华法林，平均590天疗效与安全性：拜瑞妥均不劣于华法林拜瑞妥颅内出血和致死性出血低于华法林2011年FDA批准ACS2011ATLASACS2-TIMI51拜瑞妥2.5mg或5mgbid对比安慰剂，平均13个月疗效：拜瑞妥显著优于安慰剂安全性：非CABG大出血与颅内出血显著多于安慰剂被FDA拒绝2013年3月21日EMA批准利伐沙班RECORDⅢ期系列临床研究全球12,734名患者，将利伐沙班10mg每日一次与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次5周全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周

vs依诺肝素40mg每日一次

10–14天，随后给予安慰剂全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素40mg每日一次

10–14天全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依诺肝素30mg每日两次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延长疗程方案北美方案主要疗效终点–复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点

:大出血临床相关的非大出血2008年6月欧洲方案延长疗程方案vs短期疗程2009年5月全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防依诺肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防

优于短期预防依诺肝素

40mgod,2周

81/869发生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延长疗程利伐沙班优于延长疗程依诺肝素利伐沙班显著降低全髋关节置换术后VTE的发生总VTE利伐沙班显著降低全膝关节置换术后VTE的发生RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%发生率

(%)0510152025依诺肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001欧盟方案(依诺肝素40mg,一日一次）

美国方案（依诺肝素30mg,一日两次）依诺肝素

30mgbid

97/959依诺肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012总VTE利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依诺肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延长疗程利伐沙班1/1228<0.1%短期疗程依诺肝素

+安慰剂

1/12290123发生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依诺肝素40mgod6/1239p=NS发生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依诺肝素30mgbid4/1508p=NS利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效和安全性研究利伐沙班ROCKETAF研究Canada:750UnitedStates:1,932Mexico:168Finland:16Lithuania:245Denmark:123Hungary:237Netherlands:161Ukraine:1,011Bulgaria:678Sweden:28Norway:49Romania:783U.K.:159Belgium:96Switzerland:7France:71Spain:250Germany:530Austria:32Italy:139Greece:29Turkey:101Israel:189Poland:528CzechRep:598Panama:0Chile:287Peru:84Colombia:268Brazil:483Venezuela:20Argentina:569SouthAfrica:247Russia:1,292中国:496India:269Korea:204Taiwan:159HongKong:73Thailand:87Philippines:368Malaysia:51Singapore:44Australia:242NewZealand:11645个国家，1178中心，14264例患者入组（中国38个中心，496例患者入组）ROCKETAF研究概况利伐沙班华法林主要终点：卒中或外周栓塞INR目标值2.5(2.0-3.0)20mg/d15mg/CrCl30-49ml/min房颤（CHADS2高于2分）随机/双盲/双模拟(n~14,000)每月监测，遵循指南标准ROCKETAF研究设计NEJM2011;365:883利伐沙班(N=7081)华法林(N=7090)CHADS2

积分

2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122VKA服用史(%)6263充血性心衰(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039卒中/TIA/栓塞史(%)5555MI史(%)1718ROCKETAF研究基线资料NEJM2011;365:883ROCKET-AF:卒中和非CNS栓塞

非劣效性分析(ITT人群)事件发生率每100患者-年;ITT=意向治疗PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–91HR0.88(95%CI:0.75–1.03)P<0.001(非劣效性)2.12.4事件发生率利伐沙班华法林主要疗效结果1000随机试验后天数累积事件发生率(%)华法林604020012024036048060072084080利伐沙班7081687966836470526441052951178570906871665664405225408729441783利伐沙班华法林处于风险的患者数905030107060201202403604806007208404513ROCKET-AF:卒中和非CNS栓塞

优效性分析在ITT人群中，利伐沙班没有达到主要终点的优效性事件发生率为每100患者-年;标准误=95%可信区间;基于安全性治疗或ITT人群;

CI=可信区间;CNS=中枢神经系统;HR=风险率;ITT=意向治疗PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–910.511.7接受治疗N=141432.20.79(0.65–0.95)0.02利伐沙班

事件发生率华法林

事件发生率HR(95%CI)P值ITTN=141712.12.40.88(0.75–1.03)0.12利伐沙班更优华法林更优ROCKET-AF:次要疗效结果(I)基于安全性治疗人群;标准误=95%可信区间PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–91血管性死亡,卒中,栓塞非特异性卒中出血性卒中利伐沙班更优华法林更优非CNS栓塞缺血性卒中0.52.01.50.0340.0240.5810.3660.003P值风险率1.0ROCKET-AF:次要疗效结果(II)基于安全性治疗人群;标准误=95%可信区间PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–91全因死亡不明原因死亡0.51.01.5非血管性死亡血管性死亡风险率0.2890.0940.3700.073利伐沙班更优华法林更优P值主要安全性终点出血事件的发生率相当利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR

(95%CI)P-value大出血和临床相关的非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442

大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576

临床相关的非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345EventRatesareper100patient-yearsBasedonSafetyonTreatmentPopulationROCKET-AF:安全性结果

结果事件发生率/100患者-年HR

(95%CI)P值利伐沙班华法林大出血或临床相关的非大出血14.914.51.03(0.96–1.11)0.44大出血3.63.41.04(0.90–1.20)0.58Hgb下降≥2g/dL2.82.31.22(1.03–1..440.02输血1.61.31.25(1.01–1.55)0.04危重出血0.81.20.69(0.53–0.91)0.007致命性出血

0.20.50.50(0.31–0.79)0.003颅内出血0.50.70.67(0.47–0.93)0.02胃肠道出血(上消化道,下消化道和直肠出血)3.152.16没有数据提供<0.001临床相关的非大出血11.811.41.04(0.96–1.13)0.35基于接受治疗的安全性人群

CI=可信区间;Hgb=血红蛋白;HR=风险率PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–91利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当数值为百分比基于安全性集利伐沙班(N=7111)华法林(N=7125)所有不良事件所有严重不良事件因不良事件导致药物停用82.437.315.782.238.215.2鼻出血外周性水肿头晕鼻咽炎心衰支气管炎呼吸困难腹泻10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95.55.6ALT升高

>3x正常上限

>5x正常上限

>3x正常上限

且总胆汁酸>2x正常上限2.91.00.42.91.00.5ROCKET-AF：结论

在预防卒中和非CNS栓塞方面，利伐沙班疗效不劣于华法林中-高危患者人群在ITT分析中，利伐沙班在主要终点上未能显示优于华法林仅在接受治疗的安全性人群显示出优势次要疗效结果仅在接受治疗的安全性人群中进行分析利伐沙班的缺血性卒中发生率与华法林相似利伐沙班较华法林显著降低出血性卒中风险在安全性方面，与华法林比较，利伐沙班与以下相关：:大出血和临床相关的非大出血发生率相似显著减少颅内出血和致命性出血的风险显著增加胃肠道出血的发生率CNS=中枢神经系统;ITT=意向治疗PatelMRetal.NEnglJMed2011;365:883–91目录产品机制、PK/PD说明书关键Ⅲ期研究指南推荐优劣势对比打击与防御2012ESC指南更新

新型口服抗凝药物推荐45*尚未批准;BID=一天两次;INR=国际标准化比值;NOAC=新型口服抗凝药;

VKA=vitaminKantagonist;CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253推荐推荐级别证据级别当AF患者因为难以将INR维持在治疗范围，出现VKA的副作用或者无法监测INR，导致无法使用经剂量调整的VKA(INR2–3)时,推荐给予以下新型口服抗凝药物:直接凝血酶抑制剂(达比加群);或口服Ⅹa因子抑制剂(如：利伐沙班、阿哌沙班*)ⅠB基于患者的临床净获益，与剂量调整的VKA(INR2–3)相比，大部分非瓣膜性房颤患者应该优先考虑以下新型口服抗凝药物：直接凝血酶抑制剂(达比加群);或口服Ⅹa因子抑制剂(如：利伐沙班、阿哌沙班*)ⅡaA2012ESC指南更新

肾功能不全患者用药46推荐推荐级别证据级别对于接受任何新型口服抗凝药物治疗的患者，推荐用药前和随后的定期评估肾功能（通过CrCl），对于中度肾功能不全的患者，应该每年评估2–3次。ⅡaA对于伴有重度肾功能不全的患者(CrCl<30mL/min)不推荐新型口服抗凝药物NOAC(达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)ⅢACrCl=肌酐清除率;NOAC=新型口服抗凝药CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253新型口服抗凝药物47BID=一天两次;CrCl=肌酐清除率;OD=一天一次CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253推荐推荐级别证据级别达比加群150mgBID用于大部分房颤患者优于达比加群110mgBID,后者仅用于具有以下特征的患者:老年患者,年龄≥80岁合并使用具有相互作用的药物(如：维拉帕米)出血风险高(HAS-BLED评分≥3)中度肾功能不全(CrCl30–49mL/min)IIaB利伐沙班20mgOD用于大部分房颤患者优于利伐沙班15mgOD,后者仅用于具有以下特征的患者：出血风险高(HAS-BLED评分≥3)中度肾功能不全(CrCl30–49mL/min)IIaC目录产品机制、PK/PD说明书关键Ⅲ期研究指南推荐优劣势对比打击与防御拜瑞妥vs传统抗凝药物的优势体现

华法林普通肝素LMWHs磺达肝癸钠拜瑞妥口服给药üOOOü每日服药一次üO剂量复杂üü疗效可预测OOüüü宽治疗窗OOüüü起效迅速Oüüüü无需监测OOOüü无发生HIT风险üOOüü疗效优于依诺肝素OON/Aüü无明显的药物相互作用OOOOü无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测

特点拜瑞妥临床特点小结拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10mg，一日一次预防TKR或THR术后VTE的疗效优于依诺肝素安全性高，与依诺肝素相当起效快（给药2-4小时血药浓度达峰）生物利用度高（10mg,80-100%)优势与不足小结未建立常规监测方法没有确定的治疗范围缺乏拮抗剂所致出血如何处理长期服药安全性未知缺乏头对头比较价格昂贵具有高特异性药代动力学可预测固定剂量，每日1-2次不需监测或剂量调整起效快与药物和食物的相互作用小优势不足RE-LYvsROCKET-AF

试验设计RE-LYROCKET利伐沙班20mgOD*双盲房颤随机分组双盲、双模拟(n～14000)达比加群酯110mgBID华法林目标INR2.0-3.0房颤随机分组盲法终点评估*CrCl30-49ml/min者改服15mgODConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891开放标签n=6000n=6000n=6000达比加群酯150mgBID华法林目标INR2.0-3.0RE-LYvsROCKET试验设计差异入选RE-LY研究需要1个以上危险因素，而ROCKET需要至少2个ROCKET限制了CHADS2评分为2分的患者比例，

入选的人群主要为卒中高危人群；RE-LY研究人群在各个风险分层分布均衡，平衡了华法林初治和华法林经治的患者，代表了日常临床实践中的患者人群ROCKET采用双盲设计；RE-LY采用PROBE设计，华法林组为开放标签，对两个达比加群剂量组设盲，并盲法终点评估ROCKET针对肾功能损害进行了剂量调整统计问题–开放标签还是双盲

vs.经剂量调整的华法林(INR2-3)双盲设计–优点

内在的有效性

双盲设计–潜在的弱点-外部的有效性，由于试验操作和真实世界存在不同

（真实世界：新药没有每个月的研究室的依从性检查）-由于复杂的研究程序导致更高的停药率

(虚拟的INR检测，双模拟的剂量调整)-试验过程中遵照方案揭盲的需求

(手术,操作)

更复杂的临时停药&恢复法则统计问题–开放标签还是双盲

vs.经剂量调整的华法林(INR2-3)开放标签设计–潜在的优点/弱点-如果能控制偏倚，则外部的有效性更强-如因操作/手术而需临时中断研究药物更为方便-不能排除报告偏倚

RELY研究中华法林的开放标签设计:在所有相关的终点中潜在偏倚的空间很小，而且双盲的剂量对比很好的证明了达比加群150mg的获益优于110mg试验了两种达比加群的剂量，以使得PROBE更有说服力竞品是被迫选择双盲设计的由于它们已经落后于BI如果它们和BI一样选择PROBE，则需要更多的患者以增加一个组如果它们选择开放标签且只有一个试验组，结果将导致偏倚RE-LYvsROCKET入选标准RE-LY患者在筛查时或之前6个月内进行的心电图证实有房颤，并且至少具备下列特征之一：既往患卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数<40%纽约心功能分级≥II级的心力衰竭症状年龄75岁或以上年龄65～74岁伴有糖尿病、高血压或冠心病ROCKET非瓣膜性房颤，并伴有中危至高危卒中风险的患者，即：既往患卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞或者至少具备以下二项：心力衰竭或左心室射血分数≤35%、高血压、年龄75岁或以上、糖尿病*无既往卒中、TIA或全身性栓塞史的患者和只有2个危险因素的患者比例限制在10%以内ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891试验终点RE-LYROCKET主要疗效终点卒中（出血性和缺血性）和全身性栓塞卒中（出血性和缺血性）和全身性栓塞次要疗效终点卒中全身性栓塞死亡卒中、全身性栓塞和心血管死亡卒中、全身性栓塞、心血管死亡或心肌梗死以上复合终点的各个组分主要安全终点大出血临床相关的大出血或非大出血ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891研究实施阶段比较2010年5月2009年6月2006年12月2007年12月2009年3月2005年12月入组期入组期RE-LYROCKET研究实施RE-LYROCKET中位随访2年约2年（707天）随机化，n1811314264失访，n20322年中止用药，％达比加群

21％利伐沙班23.7％ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891基线特征比较达比加群110mg达比加群150mg利伐沙班年龄（岁）71.4（平均）71.5（平均）73(中位)CHADS2

评分(平均)0-1(%)2(%)3+(%)2.132.634.732.72.232.235.232.63.4801387既往卒中/TIA(%)19.920.354.9既往MI(%)16.816.916.6CHF(%)32.231.862.6华法林初治(%)49.949.837.7ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891华法林的平均治疗范围内时间（TTR）在房颤治疗中，口服抗凝药优于抗血小板治疗的获益依赖于INR的控制质量，后者由TTR来测量华法林疗效优于抗血小板治疗的TTR最低阈值是≥58％

RE-LYROCKET55%64%ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891ConnollySJ,etal.Circulation.2008;118:2029-2037什么是TTRTTR是治疗窗内时间(TimeinTherapeuticRange,TTR)，指的是患者口服华法林抗凝治疗期间测得的INR处在治疗范围(2.0到3.0)内的天数所占治疗时间的比例TTR是评价抗凝治疗中华法林控制质量的重要指标根据单个患者数据计算个体TTR(iTTR)对某研究中心所有接受华法林患者的iTTR取平均值

中心平均TTR(cTTR)以双联抗血小板药物为衡量指标ACTIVE-W研究表明，华法林在房颤卒中预防方面优于阿司匹林+氯吡格雷，大出血风险相似华法林治疗优于该双联抗血小板治疗的获益存在一个最低的TTR阈值，即≥58%。如果TTR＜58%，则华法林治疗无法获得优于双联抗血小板治疗的临床净获益。40％50％60％70％58％华法林优于ASA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷优于华法林主要临床研究中的TTR情况研究ACTIVEWRE-LYARISTOTLEROCKET-AF药物华法林达比加群酯阿哌沙班利伐沙班平均TTR63.4%64.4%62.2%55%ROCKET-AF研究中，不同区域/国家的治疗窗内时间范围的差异是出名的：大量选择中欧而限制美国是否明智？不同地区的人群RELYROCKET-AF北美35,72%18,92%南美6,20%13,25%-西欧

21,55%14,79%-中欧

15,47%38,16%全欧洲37,01%52,95%亚太15,21%14,88%其它

5,86%-研究中不同地区的入组情况:亚太和中欧％TTR的糟糕是出名的北美以及西欧的％TTR很好

根据不同地区的不同入组数量，主办者可以影响%TTRFDA审核者质疑ROCKET-AF中华法林的使用不专业意向性治疗人群vs.符合方案人群（ITTvs.PP）

意向性治疗具有两层含义所有被随机的患者需要被包括在该患者被随机分到的该组的分析中，无论患者实际的药物服用情况

（例如，患者接受了随机但没有服药或服用了错误的药物）一个随机了的患者的所有信息（从随机的当时直到试验结束）需要被包括在分析中，无论患者是否早期退出符合方案人群：排除了发生有方案中事先列出的重大方案违背的患者接受治疗期间：仅仅包含患者接受治疗期间（+几天）的信息实际药物服用人群（as-treated）:分析是基于患者实际药物服用情况进行的，无论患者的随机状态统计分析应用符合方案集/PP人群可能使新的治疗在分析中显示出疗效的机会最大化许多国内外学者主张在所有临床试验的结果分析中同时对不同的数据集进行分析当ITT和PP两种分析结论一致时，该试验结果较为可靠优效性试验中，主要分析应该采用全分析集（ITT人群），因为它可以避免由于采用符合方案集（PP人群）所致的结果的最优化。高晨燕，冯毅，陈峰等.ICH临床试验的统计学指导原则（Ⅱ）.中国临床药理学杂志，1999；15（4）：311－317统计分析“符合方案集”（Perprotocal,PP）亦称为“有效病例”或“可评价病例”样本，是全分析集的一个子集。这些病人对方案更具依从性。

ROCKET的PP人群：所有至少服药1次，没有方案违背的患者。ROCKET的安全性（safety）人群：所有至少服药1次，不论有无方案违背的患者。ROCKET用于统计分析的“治疗期间”的界定：只在服药期间或停药2天内对事件进行随访。高晨燕，冯毅，陈峰等.ICH临床试验的统计学指导原则（Ⅱ）.中国临床药理学杂志，1999；15（4）：311－317.PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891统计方法对比ROCKET对主要疗效终点先后采用多种人群数据集进行非劣或优效分析。对次要疗效终点和安全终点采用治疗期间安全性（Safety）人群分析。RE-LY所有结果的分析均基于意向性分析原则（Intention-to-treat,ITT）——世界范围内广泛认可的检验优效性的标准方法。中位时间（天）PP人群13962人Safety人群14143人ITT人群14171人治疗期间590主要疗效终点分析非劣主要疗效终点分析优效主要疗效终点分析优效试验随访707主要疗效终点分析非劣ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151PatelMR,etal.NEnglJMed.2011;365:883-891治疗中和治疗后接受治疗期间PP人群安全性人群

ITT人群时间人群ROCKET-AF研究中的研究人群与研究时间示意图阿哌沙班、达比加群酯均使用了此人群分析(Median707days)(Median590days)(N=6958)(N=7061)(N=7081)这部分数据未包含在利伐沙班的分析中PP＝perprotocol由于信息被截断，治疗期间的分析是有偏倚的A组B组随机时具有良好可比性的两组随机研究结束如果使用治疗期间分析：由于信息的截断，两组间的可比性损失A组中的永久性停药B组中的永久性停药研究时间72243189243/18921%RRRROCKET-AF研究中，接受治疗期间的事件与治疗后的事件（卒中/非CNS栓塞）OntreatmenteventsOfftreatmentevents8063306/26912%RRR

利伐沙班华法林

Primary:

Stroke/SE事件率事件率HR

(95%CI)P-value接受治疗期间N=14,1431.702.150.79(0.65,0.95)0.015ITT人群N=14,1712.122.420.88(0.74,1.03)0.117华法林利伐沙班Xarelto®在美国的批文:黑框警告Xarelto®

不连续服用患者可增加血栓形成的风险。ROCKET-AF试验中，Xarelto®停药后卒中的风险率增加。如果抗凝药物由于导致出血之外的其他原因需要停用，应考虑注射其他抗凝药物。

脊髓内/硬膜外血肿ROCKET-AF在NEJM的评论文章和FDA的公告“Thus,themultipleanalyseshavemuddiedthewatersregardingRivaroxaban’sefficacyandeffectivenessoverWarfarin.”这样，关于利伐沙班较华法林的疗效与作用的多重分析把水搅浑了。主要疗效终点：卒中和全身性栓塞（ITT分析）达比加群150mgBID达比加群110mgBID利伐沙班0.51.01.5研究药物更好华法林更好02.0相对风险P值0.65

<0.001（NI）<0.001（SUP）0.90<0.001（NI）