《药理学》第六篇 内分泌系统药

第六篇内分泌系统药第三十一章肾上腺皮质激素类药第三十二章甲状腺激素与抗甲状腺药第三十三章抗糖尿病药1第三十一章

肾上腺皮质激素类药

（adrenocorticalhormones）

2教学目的和要求1．掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。2．了解肾上腺皮质激素的分类、构效关系。3．了解糖皮质激素的药动学过程。第一节糖皮质激素类药3一、概念：肾上腺皮质激素右肾上腺左肾上腺4二、分类髄质球状帯束状帯网状帯

球状帯

（盐皮质激素）

束状帯

（糖皮质激素）

网状帯

（性激素）

皮质5（一）盐皮质激素由肾上腺皮质球状带细胞合成与分泌。如醛固酮，去氧皮质酮。主要影响水盐代谢，保钠排钾，对糖代谢影响较小，临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）；（二）糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成与分泌。如（氢化）可的松。主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，具有多种生理、药理作用，临床应用广泛；

（三）性激素

由肾上腺皮质网状带细胞分泌。如去氢异雄酮和雌二醇等。6三、构效关系

（一）、基本结构----甾核环（二）、生理活性必要基团7

糖皮质激素：C17有羟基，C11有氧或羟基。（三）、区别盐皮质激素：C17无羟基，C11无氧（去氧皮质酮）或有氧，但与C18结合（醛固酮）。8（四）、糖皮质激素的构效关系

1、C1-2改为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；9

2、C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙；3、C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水钠潴留作用都明显增强。如氟轻松；10一、分泌与调节（一）、昼夜节律性

第一节糖皮质激素类药凌晨开始上升，上午8~10时分泌最多，然后逐渐下降，午夜12时分泌最低。（二）、下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质的调节系统（HPA轴）（三）、负反馈调节肾上腺

11二、常用药物口服、注射类：

1、短效：可的松、氢化可的松

2、中效：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、

3、长效：地塞米松、倍他米松外用类：氟轻松、倍氯米松12三、体内过程

吸收：口服、注射均可吸收；

分布：以肝中浓度最多，血浆次之。氢化可的松约有90%与血浆蛋白结合（其中80%与皮质类固醇结合球蛋白CBG结合）；而曲安西龙和地塞米松与CBG亲和力小，游离型多。

代谢、排泄：主要经肝代谢，经肾排泄。可的松肝转化氢化可的松泼尼松肝转化泼尼松龙

13生物效应问题：肝功能不全时应使用何种激素？14四.生理作用（一）.升高血糖：

能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。（二）.负氮平衡（蛋白质减少）

促进肝外组织蛋白质分解,抑制合成。（三）.促进脂肪分解及重新分布提高血清胆固醇含量，并能激活四肢皮下的酯酶。

脂肪重新分布，形成向心性肥胖15（四）.影响核酸代谢

诱导某些特殊mRNA的合成，并转录出抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等能源物质的摄取。

（五）.水钠潴留及低血K+、Ca2+

可促进肾脏对钙的排出，抑制小肠对钙的吸收，长期使用可致低血钙,骨质疏松。（六）.允许作用

糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。16五.药理作用（一）.抗炎：1、特点：显著、非特异性、抗炎不抗菌。2、作用表现（1）.炎症早期：可抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少、白细胞浸润及吞噬作用减弱，改善红,肿,热,痛等症状；（2）.炎症后期：能抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连，和减轻后遗症。173.抗炎机制

基本机制：基因效应。GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，形成激素受体复合物，进入细胞核，与靶基因结合，使mRNA被转录并释放到胞浆，产生相应蛋白质，从而出现激素效应。

18SGRSGR+GRE-GRE基因mRNA转录HSP70HSP90GRIPS蛋白质↑/↓SGRIPHSP70HSP90CBGSCBGCBG糖皮质激素作用机制示意图细胞核细胞浆CBG----皮质类固醇结合球蛋白

HSP----分子伴侣蛋白GRE----糖皮质激素反应元件19（1）.抑制磷脂酶A2（PLA2）

膜磷脂生成的各种物质、作用以及抗炎药的作用部位示意图20（2）.稳定溶酶体膜

溶酶体为囊泡状细胞器，属于细胞内的消化器官，具有溶解或消化的功能：一.是将细胞吞噬进的食物或有害致病菌等大颗粒物质消化成生物大分子，并将残渣排出；二.是将某些衰老细胞器和生物大分子消化掉。因此细胞自溶，防御以及对某些物质的利用均与溶酶体的消化作用有关。

阻止溶酶体内如组织蛋白酶、多种水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应；21（3）.收缩血管，降低毛细血管的通透性：（-）COMT（4）.抑制吞噬细胞功能：抑制免疫反应，减轻炎症。（5）.抑制炎症细胞功能：抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。

（6）.抑制炎症后期肉芽组织的增生：抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成，阻碍细胞分裂和增生。（7）.抑制某些细胞因子、黏附分子及NO的产生（8）.诱导炎症细胞凋亡。

22（二）.抑制免疫与抗过敏

1.抑制免疫机理对免疫过程的许多环节都有抑制作用：(1).抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；(2).降低血中淋巴细胞；(3).不影响淋巴因子的合成，但能抑制淋巴因子引起的炎症反应。(4).小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量也抑制体液免疫。

2.抗过敏机理抑制抗原-抗体反应引起的肥大细胞脱颗粒现象，从而减少组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等活性物质释放.23（三）.抗内毒素

提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症症状。

注意：

1、不能中和、破坏内毒素；

2、对细菌外毒素亦无对抗作用，须合用抗毒血清；

3、合用足量而有效的抗菌素；24（四）.抗(中毒性)休克1、抗炎、免疫抑制、抗内毒素等综合作用的结果。2、降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性，解除小血管痉挛，改善微循环。3、稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成，防止心肌收缩无力，有助于中止或延缓休克。溶酶体破裂蛋白水解酶血浆球蛋白（激肽原）心肌抑制因子（MDF）25（五）.影响血液与造血系统1.“三多”：红细胞、血红蛋白；（大剂量）血小板，纤维蛋白原，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；2.“三少”：淋巴细胞；单核细胞；嗜酸性粒细胞。（六）.其它：1.退热：对中毒性有良好的退热作用，改善中毒症状。机制：抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性，并能稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的释放。2.兴奋中枢：减少脑中GABA含量。偶可诱发精神失常。3.促进消化：促进胃酸胃蛋白酶的分泌，大剂量可诱发或加重溃疡病。26六.临床应用（一）.肾上腺皮质攻之功能不全（替代疗法）（二）.严重感染：1.短期应用作为辅助治疗；2.必须与有效而足量的抗生素合用；3.一般病毒性感染不宜使用糖皮质激素（三）.休克1.感染中毒性休克（可首选）2.过敏性休克3.心源性休克4.低血容量性休克27（四）.防止某些炎症后遗症1.某些重要器官或要害部位的炎症：需早期应用，可减轻粘连及疤痕形成而引起的功能障碍。2.眼科炎症（五）.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植（六）.血液病：治疗急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。（七）.皮肤病：“999皮炎平”28七.不良反应及注意事项（一）.医源性肾上腺皮质功能亢进症注意事项：停药后可自行消退。必要时可采用低盐、低糖、高蛋白饮食及补钾可减轻症状。高血压、动脉硬化、水肿，糖尿病、心与肾功能不全者禁用。（二）.诱发或加重感染注意事项：必要时与有效抗菌药物合用。（三）.消化系统并发症注意事项：不宜与引起胃出血的药物合用，溃疡病者禁用。（四）.骨质疏松、延缓伤口愈合注意事项：补充VitD与钙盐；高蛋白饮食。29（五）.延缓生长（六）.肾上腺皮质萎缩和功能不全：注意缓慢减量（七）.反跳现象：措施：常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后逐渐减量，直至停药。（八）.神经精神异常注意事项：有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。（九）.白内障、青光眼：注意定期进行眼科检查。30

长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦

欣快(可诱发精神失常)易于感染创伤不易愈合31八.禁忌症九.用法及疗程（一）.大剂量突击疗法（二）.一般剂量长期疗法（三）.小剂量替代或补充疗法（四）.隔日疗法32本章节的学习结束33第三十二章

甲状腺激素与

抗甲状腺药

34一.甲状腺激素概念二.甲状腺激素的生物合成及分泌（一）.合成过程1：碘被过氧化物酶氧化而活化；2：活性碘与甲状腺球蛋白上的酪氨酸结合而被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸；3：在过氧化物酶的作用下，碘化酪氨酸可耦联成T4及T3。（二）.分解与释放

甲状腺球蛋白在蛋白水解酶的作用下，分解并释放T4及T3进入血液。第一节甲状腺激素35三.药理作用（一）.维持生长发育婴幼儿先天性甲状腺功能低下时，可出现呆小病；成人甲状腺功能低下，可导致黏液性水肿。（二）.促进代谢：（三）.提高交感-肾上腺系统的敏感性：四.临床应用（一）.呆小病；（二）.粘液性水肿；（三）.单纯性甲状腺肿。36一、概念二、分类（一）硫脲类；（二）碘及碘化物；（三）放射性碘；（四）β受体拮抗药。第二节抗甲状腺药37三.硫脲类（一）.作用及机理1.抗甲状腺作用机理：抑制过氧化物酶，从而阻止酪氨酸的碘化及耦联。2.免疫抑制作用38（二）.应用1.甲亢；2.甲状腺手术前准备3.甲状腺危象的辅助治疗。（三）.不良反应39四.碘和碘化物作用和用途（一）.小剂量的碘1.作用：促进甲状腺激素的合成；2.用途：用于预防和治疗单纯性甲状腺肿；（二）.大剂量碘1.作用：抗甲状腺作用；2.机制：（1）.抑制蛋白水解酶，使T4、T3不能和甲状腺球蛋白解离，使得甲状腺激素释放减少；（2）.抑制甲状腺激素的合成。3.用途：用于甲亢术前准备；甲状腺危象的治疗。（三）.不良反应40五.放射性碘（131I）作用和用途（一）作用1.射线（99%），其辐射损伤仅限于甲状腺实质，可起到类似于手术切除部分甲状腺的作用。2.

射线（占1%），可在体外测得。（二）用途1.甲状腺摄碘功能的测定（往往甲亢病人摄碘率较高）。2.甲亢治疗：六.-受体阻断药作用和用途（一）.作用：阻断-受体（二）.用途：用于甲亢、甲状腺危象时辅助治疗。甲亢所引起的窦性心动过速首选普萘洛尔。41本章节的学习结束42第三十三章

抗糖尿病

43一.糖尿病：是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖为主要表现的代谢紊乱性疾病。可分为：（一）、Ⅰ型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）：胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。

（二）、Ⅱ型糖尿病（NIDDM）：病因复杂，与遗传因素有关。多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。44二.糖尿病治疗药物分类(一).胰岛素(二).口服降血糖药1.磺酰脲类：甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列本脲2.双胍类3.-葡萄糖苷酶抑制剂4.胰岛素增敏药45一.胰岛素：是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。二.体内过程口服无效,因易被消化酶破坏,故必须注射给药。按作用时间长短分三类：短效类：正规胰岛素；中效类：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素；长效类：精蛋白锌胰岛素。第一节胰岛素46三.作用（一）.降低血糖：1、加速G.S的利用：促进葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，增加糖原的合成和贮存等等而降低血糖。2、抑制G.S的生成：抑制糖原分解，减少糖原异生。（二）.合成脂肪：增加脂肪酸转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。（三）.增加蛋白：促进蛋白质的合成，抑制其分解。（四）.降低血钾：激活细胞膜Na+-K+-ATP酶，促进K+内流，增加细胞内K+浓度，降低血钾。（五）.促进生长：可与胰岛素样生长因子结合，促进细胞生长作用。47四.临床应用（一）.糖尿病：对各型糖尿病均有效。1.胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型）2.非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型）3.继发性糖尿病4.糖尿病伴有合并症5.糖尿病急性或严重并发症（二）.其他1.细胞内缺钾：胰岛素、葡萄糖、氯化钾组成合剂（GIK）,

纠正细胞内缺钾，并提供能量。2.高血钾症3.与ATP、辅酶A组成能量合剂用于辅助治疗。48五.不良反应（一）.低血糖症注意：轻者可口服糖水或摄食；严重者应立即静注50%葡萄糖液解救。（二）.过敏反应注意：必要时用H1受体阻断剂或糖皮质激素；可用与人接近的猪胰岛素代替。（三）.胰岛素耐受性（1）急性型：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多引起的。（2）慢性型：每日需要胰岛素200u以上且无并发症者。（四）.局部反应皮下注射部位出现皮下硬结、脂肪萎缩。49分类：1.磺酰脲类2.双胍类3.-葡萄糖苷酶抑制剂4.胰岛素增敏药5.其它：非磺酰脲类胰岛素促分泌药第二节口服降血糖药特点：口服易吸收，作用慢而弱，只适合用于轻、中度糖尿病病人，不能完全代替胰岛素。

50一.磺酰脲类（一）.磺酰脲类发展及代表药第一代：甲苯磺丁脲D860、氯磺丙脲；第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特（达美康）。（二）.药理作用及特点1.降血糖（1）、机制：与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，促钙内流。胞内游离钙浓度增加后，直接刺激胰岛β细胞释放胰岛素。（2）、特点：对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，而对切除胰腺的动物无效，严重的糖尿病人疗效亦不佳。512.抗利尿：格列本脲、氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌，从而发挥抗利尿作用，用于尿崩症。3.影响凝血功能：第二代磺酰脲类（格列齐特）可抑制血小板的粘附和聚集，纤溶酶原活性增加。对