基于USP的称量管理

基于USP的称量管理第1页/共58页2015中国警告信欧盟：6家FDA：2家(2014年6家）加拿大：5家FDA对印度：9家WarningLettersTo:SunPharmaceuticalIndustriesLtd.Yourfirmfailed

toroutinelycalibrate,inspect,orcheckaccordingtoawrittenprogramdesignedtoassureproperperformance

and

tomaintainadequatewrittenrecordsofcalibrationchecksandinspectionsofautomatic,mechanical,orelectronicequipment,includingcomputers,usedinthemanufacture,processing,packing,andholdingofadrugproduct。

第2页/共58页1、

QC实验室的色谱数据工作完全偏离QC实验室书面所述的流程2、

遇到有问题的样品数据，实验室没有按照SOP-56980规则重新测试并作出结果说明3、

多篇数据报告结果相同，分析结果与后续的分析报告数据不一样无后续跟踪4、

批量生产和控制记录时间日期和填写内容不匹配5、

检查发现质检员工有参与数据记录修改重新填写现象6、

设备的使用登记记录问题7、

不配合掩饰阻碍检查8、

生物实验室记录未及时填写9、

卫生设施和报废设备安置点问题FDA对大连辉瑞发出的483表第3页/共58页Failuretofollowwrittenproceduresapplicabletothequalitycontrolunitandtoestablishadequateproceduresinwritingasrequiredby21CFR§211.22(d).Specifically,yourSOP#QC-016-0requiresthattheQualityControlManagerordesigneecalibratethe

[(b)(4)]

FT-IRspectrometerwithaninternalreferencestandardona

[(b)(4)]

basis.ThiswasnotdoneforsixmonthsfollowingthelastcalibrationonNovember9,2007.Inaddition,yourSOP#QC-012-1,requiringtheQualityControlManagertoensurethatin-housecalibrationofallscalesandbalancesisperformed

[(b)(4)]

with

[(b)(4)]

standardweights,wasnotfollowed.Calibrationsofthe

[(b)(4)]

Scaleusedtoweighactiveingredientswereperformedwithonly

[(b)(4)]

weightsforaperiodof11months(February2007toJanuary2008DeltexPharmaceuticalsInc31-Oct-08和校准相关的警告信第4页/共58页AbbaPharmaInc.2/9/11

Yourfirmfailedtoestablishandfollowwrittenproceduresforcalibratinginstrumentsandcontrolsthatyouuseinmanufacturingortestingacomponentordietarysupplement,asrequiredby21CFR111.25(a).

Further,yourfirmfailedtomakeandkeepdocumentationofcalibration,eachtimethecalibrationisperformed,forinstruments

andcontrolsthatyouuseinmanufacturing

ortestingacomponentordietarysupplement,asrequiredby21CFR111.35(b)(3).

Specifically,youdidnothaverecordsofcalibrationforthescalesusedtoweighrawmaterialsinthemanufacturingofyourdietarysupplementproducts.

和校准相关的警告信第5页/共58页AtlasOperations,IncYourfirmfailedtomakeandkeepdocumentationofcalibration,eachtimethecalibrationisperformed,forinstrumentsandcontrolsthatyouuseinmanufacturingortestingacomponentordietarysupplement,asrequiredby21CFR111.35(b)(3).Specifically,youdidnothaverecordsofcalibrationforthescaleusedtoweighrawingredientsintheformulationroom.和校准相关的警告信第6页/共58页Failuretoestablishandmaintaincalibrationproceduresthatincludespecificdirectionsandlimitsforaccuracyandprecision,asrequiredby21CFR820.72(b).

Forexample,yourfirm’sprocedure

(b)(4),

“ControlProcedureforInspectionandMeasuringEquipment,”requiresmeasuringequipmenttomeetitsintendeduseandlimits;however,thecalibrationrecordofthe

(b)(4),usedtomeasuretheoutputpowerofthe

(b)(4),

isnotcalibratedforitsrangeofintendeduse.

The

(b)(4)

islessthan

(b)(4).

andthelowestcalibrationpointis

(b)(4).ChinaDahengGroupInc.1/15/14和校准相关的警告信第7页/共58页

Youfailedtocalibrateandmaintainwrittenrecordsforthescaleusedtoweighcomponents,includingactiveingredients,priortotheiradditionintothemanufacturingprocess(21CFR211.68(a)).ChanYatHingMedicineFactory15/12/15和校准相关的警告信第8页/共58页电子秤关注点：精度卫生选型DQ根据物料重量范围，特别是最小物料根据工艺允差respectivetolerancerequirement结构、材质、表面处理、安装方式使用IQ/OQ/PQ确保精度

日校、周期校验遵循SOP，避免交叉污染第9页/共58页称量管理一、在DQ阶段如何定义使用的秤的精度？基于什么法规来定义？法规如何定义？为什么如此定义？

对秤精度的评价二、在使用中如何确保精度？日校和周期性校准有何区别？校准和检定？第10页/共58页称量管理三、做法？做哪些内容？测哪些指标？为什么这样定义指标和这样做？可操作性和风险评估怎么做？四、提供赛多利斯的建议

针对不同型号规格的日校和周期性校准的方法第11页/共58页一、如何定义秤的精度？中国GMP

：（在中国药典凡例中有清晰定义）“精密称定”

（accuratelyweighed）系指称取重量应准确至所取重量的千分之一“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一欧盟没有规定USP41：用于精密称定的天平的精度必须遵循Thischapterstatestherequirementsforbalancesusedformaterialsthatmustbeaccuratelyweighed.1.1法规针对称量第12页/共58页一、如何定义秤的精度？只有USP41具体规定了做法，所以暂时只能以此而行USP1000以下的通则均是强制要求，1000以上一般是做解释说明。USP1251作为参考通则，描述了DQ/IQ/OQ/PQ，而USP41是基于1251关于重复性的描述，并具体定义。1.1法规针对称量第13页/共58页一、如何定义秤的精度？USP41“theweighingshallbeperformedusingabalancethatiscalibratedovertheoperatingrangeandmeetstherequirementsdefinedforrepeatabilityandaccuracy”1.1法规针对称量目的一：直接定义天平的重复性和精度精度

应该理解为准确度，包含线性和灵敏度目的二：给出使用的天平的可用量程范围！第14页/共58页USP41旧版仅适用于实验室，因为指明了是ASSAY新版不再受限，但实际上还是更适用于天平。一、如何定义秤的精度？1.2能否适用于电子秤？第15页/共58页秤的测量不确定度一、如何定义秤的精度？1.3一般意义上理解的秤的精度重复性s线性Vp四角误差Ve分辨率误差Vr

校正误差Vw

温度漂移误差Vt根据EURAMETcg-18V3.0第16页/共58页举例：Max=12/30/60kgd=2/5/10g一、如何定义秤的精度？第17页/共58页举例：Max=30td=10kg一、如何定义秤的精度？应用不同，关注的不确定度分量不同第18页/共58页灵敏度偏载误差线性重复性1.4USP1251如何定义秤的精度？一、如何定义秤的精度？第19页/共58页一、如何定义秤的精度？1.4USP1251如何定义秤的精度？独立评价各个分量使用相对测量不确定度其特点是：称量越小，相对测量不确定度越大第20页/共58页一、如何定义秤的精度？1.4USP1251如何定义秤的精度？Property属性Definition

定义Examples

举例AcceptanceCriteria可接受标准灵敏度称量值变动值除以载重变动值，一般在零点和天平最大载荷间测量测试载重接近天平最大载荷如果适用<41>，则≤0.05%偏差其它情况，以相应的要求允差除以2线性天平在载重和指示的重量之间保持线性关系的能力。非线性一般表达为在测试量程内的任何线性偏差的最大值天平范围内3~6点偏载误差由于偏心载荷引起的测量值的偏差，一般表达为对一个给定的载荷，非中心放置时读数与中心放置时的读数的偏差最大值。测量四角称量值（四边形称量盘）或其它形状称量盘类似的位置。测试用载荷一般为天平最大称量值的30%，或更高重复性在相同条件下，如，采用同样的称量步骤，同样操作者，同样测量系统，同样操作条件，同一位置，并在较短时间内重复测量设备对同一物体的称重显示同一测量值的能力。重复性一般表达为重复称量的标准偏差。10次重复称量（采用天平额定最大载荷的百分之几的测试砝码）如果适用<41>，则按照<41>要求。其它情况，用户指定适用的要求第21页/共58页一、如何定义秤的精度？“将各单个属性，如灵敏度、线性和偏载误差的可接受标准设置为称量允差的50%，可以保证达到所需的称量允差。”理解：如果要求满足0.10%，那么当点载荷下其它指标应满足0.05%；否则为满足允差的一半。其它允差平方和合成后，小于称量允差。1.4USP1251如何定义秤的精度？第22页/共58页一、如何定义秤的精度？1.5USP1251为什么如此定义？与秤的实际特性有关：重复性：一般不随载荷的改变而变化灵敏度/偏载误差：随载荷增加而增大非线性：未知，但不是主要误差因素第23页/共58页一、如何定义秤的精度？“在测量范围的小称量段，天平的性能由有限次数重复性所限度，由系统误差引入的限度一般可以忽略。因此，整个称量允差可以直接作为重复性测试的可接受标准。”1.5USP1251为什么如此定义？这就是为什么USP41只使用了重复性（准确度的要求很低，很容易做到）第24页/共58页一、如何定义秤的精度？1.6根据USP1251要求举例

对于60kg的天平或秤，精密称定灵敏度：使用Max点60kg，那么要求允差60kg*0.05%=30g偏载误差：使用20kg点，要求允差20kg*0.05%=10g线性：取10kg/30kg/60kg，要求允差5g/15g/30g对天平很宽，对秤很严！

需要评估第25页/共58页2.1称量的风险环境变化：如温度、受潮

灵敏度冲击：

偏载、线性、重复性误操作：比如擦靠、没做好清洁

重复性安装：包括运输搬动、秤台没有平稳、接线不好…

灵敏度、偏载、线性二、在使用中确保秤的精度第26页/共58页USP1251：Forthesereasons,whenpossible,weighingsshouldbemadeatlargervaluesthantheminimumweight.因为环境条件变化而使天平性能改变从而产生不同的的最小重量不同操作人员在天平上操作可能会不同即，最小称样量由不同操作者来测试可能会有不同结果有限次数重复称量的标准偏差仅是真实标准偏差的估计，而真实标准偏差是不可知的一个测试砝码进行最小称样量的测试可能不能完全代替实际称量应用盛装样品容器也可能会对最小称样量形成影响，因为环境与样品容器的表面可能会有相互作用二、在使用中确保秤的精度2.1称量的风险

针对重复性的测试第27页/共58页必须考虑适当的安全因子二、在使用中确保秤的精度2.2对最小称量值ORmin的重新评估第28页/共58页例如：Max=60kg,e=d=20g,III秤,精密称定用20kg砝码做10次重复性测试，有可能全部相等，为0根据USP41，那么取0.41d，mmin=820d=16.4kg但是这时仅允许10次中出现一次偏差，所以必须取安全因子

二、在使用中确保秤的精度2.2对最小称量值ORmin的重新评估第29页/共58页但是为了更好利用这个秤，我们可以根据公式来做简单判断

[备注：一般来说，在n=10的时候，极差法和贝塞尔公式得到的标准偏差是等效的，

我们用极差法的公式计算SD=R/C=(Xmax–Xmin)/C

(C：极差系数，在n=10的时候C=3.08)]SD=(20-(-20))/3.08=13g,那么最小称量值2000*SD=2000*0.65d=1300d=26kg当然可以在取2倍安全因子2*820d=1640d=32.8kg二、在使用中确保秤的精度2.2对最小称量值ORmin的重新评估第30页/共58页安全因子数据称量的关键性数据称量的频率称量环境的变化情况秤本身的性能情况二、在使用中确保秤的精度2.2对最小称量值ORmin的重新评估第31页/共58页二、在使用中确保秤的精度2.3措施日校Dailycheck周期性校准Periodic

Calibration2.4原则重复性按照USP41其它指标选取按照USP1251，判定规则按照计量检定法规，或是自己定义第32页/共58页三、日校日常检查目的：检查秤的相应指标是否发生偏离？周期：不一定是每天进行，根据称量风险进行评估内容：主要检查灵敏度因为灵敏度最易因为外界因素发生改变不必检查线性和偏载误差第33页/共58页三、日校特别情况，需要立即进行检查，或进行校准：

搬动

温度剧烈变化

受到强烈撞击

各种异常的使用情况第34页/共58页三、日校内容：对于重复性

我们强调重复性是秤最重要的指标，重复性好意味着秤基本没有太大问题；但如果重复性有问题，就是秤本身有问题，不是校准可以解决的；从另一角度，日校是核查秤的偏离，而非判定秤的好坏。

可操作性：

大称量的秤做测试很难实现，而一般来说从灵敏度测试的值和回零情况能简单判断秤的良好情况，所以可以省略日校中的重复性检查。第35页/共58页三、日校方法：建议覆盖日常使用的最大点，一点即可，建议2点

对于大量程的秤的可操作性建议

使用1/3左右量程的砝码，线性放大误差值评估标准：不超过当点最大允许误差(也可自定义评估）但是对于使用1/3量程的情况，应该评估闪变点，或者使用更高的d值，以帮助判断第36页/共58页三、日校定义一个可接受的核查标准？首先定义一个测量误差的警戒限和干预限若在警戒限中，可不做任何处理超过警戒限，但不超过干预限，需要立即校准超过干预限，需要立即修理，并追溯调查旧有数据第37页/共58页三、日校使用砝码要求：砝码的允差小于当点载荷的MPE的1/3举例：Max=60kg,e=20g,使用60kg砝码

砝码允差需小于1.5e/3=10g,3个M1级20kg砝码即可第38页/共58页三、日校建议流程：清零后，不做校准，直接放置相应砝码记录：我们叫做As-found

如果在允差内，完成；

如果超差，则校准，然后检查，记录作为As-left第39页/共58页Page6当检查的结果是可靠的，检查的周期可以适当放大SideNote:Dynamicverificationsystems三、日校第40页/共58页Page7当检查的结果超出了警戒限制，检查的周期就要缩短。SideNote:Dynamicverificationsystems三、日校第41页/共58页Page8当检查结果超出干预限，需通知仪器厂家的维修人员处理SideNote:DynamicverificationsystemsCallService三、日校第42页/共58页四、周期性校准不同于检定校准Calibration：在规定条件下，为确定测量仪器仪表或测量系统的示值、实物量具或标准物质所代表的值与相对应的由参考标准确定的量值之间关系的一系列活动。检定Verification：由法制计量部门或法定授权组织按照检定规程，通过试验，提供证明来确认测量器具的示值误差满足规定要求的活动。调整adjustment：为使测量器具达到性能正常、偏差符合规定值而适于使用的状态所进行的操作。第43页/共58页四、周期性校准区别：检定：依据检定规程，有计量资质机构，对计量性能全面测试，给出允差是否合格的结论。校准：依据自定义规范，由自己进行，主要评定示值误差，给出偏离值，不判定是否合格。建议：检定一定程度上能覆盖校准，但是不能完全满足制药业中的一些要求，如USP41的要求。第44页/共58页四、周期性校准

中国GMP要求第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。

第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称编号校准有效期和计量合格证明编号确保记录的、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。

第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第45页/共58页四、周期性校准

美国的GMP要求211.

68自动机械及电子设备

(a)用于药品制造、加工、包装和贮存的自动、机械或电子设备或其它类型的设备（包括计算机）应性能良好。为保证此类设备工作性能良好，应根据制订的方案对其进行例行校准、检查或核对，作好校准核对和检查、核对和检查记录并保存。

211.160一般要求

(b)(4)根据制订的书面方案，包含有详细说明、时间计划、精确度和精密度限度，以及在精确度和/或精密度超出限度情况的矫正措施预案，定期对仪器、仪表、计量器具和记录装置进行校准。仪器、仪表、计量器具和记录装置不符合既定技术规定者不得使用。

211.194实验室记录。

(d)应当保存实验室仪器、仪表、计量器具和记录装置根据§211.160(b)(4)定期校准的全部记录。第46页/共58页四、周期性校准

欧盟GMP要求2.3生产活动责任

生产活动责任应当以书面形式加以描述,并且应当至少包括,但不局限于:

……

6.确保履行必要的校准,并保存有记录

3.28必要时,应设置专门的仪器室,使高灵敏仪器免受电压震动,电磁,潮湿等因素的干扰。

3.41应按照适当的方法定期对测量,称重,记录和控制设备进行校准与核实，并保存相关记录。

4.28应有主要设备或关键设备的台帐,如果可能,包含任何验证,校准,维护,清洁或修理；操作人员应在记录中签名并注明日期。第47页/共58页四、周期性校准

欧盟GMP要求5.3校准

5.30对于确保中间体或料药质量的控制、称量、测量、监测和检验的关键设备应当按照书面程序和已经制定的日程进行校准。

5.31如果可能,应当用可以追溯到已经检定的标准器进行设备校准。

5.32应当保存校准记录。

5.33应当了解关键设备的现有校准状态并可以证实。

5.34不应当使用不符合校准标准的仪器。

5.35应当调查关键仪器与已经批的校准标准间的偏差,以便确定是否自上次成功校准后,使用该设备制造的中间体或原料药的质量是否已受到影响

6.7实验室文件要符合第四章的原则。该文件的重要的一部分是关于质量控制的,质量控制部门应当有下面这些文件：……-仪器和设备的校准,保养程序与记录

附录15-确认与验证

12、IQ应该包括以下内容,但不局限于此:(c)校准要求

19、必须有证据支持和证明操作设备关键变量的操作参数和限度。另外,校准,清洁,预防性维护,操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。第48页/共58页四、周期性校准WHO要求8.2应建立书面的自检方案，制定最低和统一的要求标准。这包括GMP标准问卷表，至少包括以下方面：……（j）仪器仪表的校准

9.8生产部门和质量部门的负责人通常对质量有一些共同或一起行使的职责。根据国家法规要求，这些职责包括：……(d)工艺验证和分析仪器校准

13.5称重以及其他测量设备的范围和精度应该适用于生产和控制操作，并应根据计划定期校准。

15.35每个仪表和部件都应有其标准操作程序（如校准，清洗，维护），并放在靠近该仪器的地方。

16.23测量、称量、记录和控制设备及仪表应该按照预先制定的周期和维护记录进行维护和校准。为了达到满意的功能，仪表应该每天或在进行分析测试之前进行检查。仪表校准和维护的日期以及再次校准的日期应该清楚的指出，最好在仪表上附一个标签。第49页/共58页校准范围覆盖可定义的量程范围四、周期性校准校准周期*关键性评估：对产品质量的影响、对工艺过程的影响、对人身安全和环境的影响

*使用频次和场所

*历史数据对于秤：常见的是半年校准一次第50页/共58页校准项目根据USP1251，需要校准其所建议的参数：

灵敏度、偏载误差、线性和重复性

并确认最小称量样四、周期性校准校准指标

灵敏度、偏载误差和线性，根据计量检定规程

最小称量样根据USP41第51页/共58页重复性：5%左右载荷的10次测试灵敏度：接近最大载荷点偏载：30%最大载荷线性：3-6点，一般最小称量值（5%量程点），1/2负载，日常使用最大负载砝码：灵敏度和线性MPE不超过可接受标准的1/3

重复性和偏载

使用经认证的四、周期性校准如何校准？第52页/共58页重复性：20kg的M1级砝码做10次测试灵敏度：接近最大载荷点60kg偏载：30%最大载荷,20kg，5点测量线性：3-6点，无要求，一般最小称量值（5%量程点），1/2负载，日常使用最大负载，使用25kg,40kg,60kg砝码：灵敏度和线性MPE不超过可接受标准的1/3

重复性和偏载

使用经认证的四、周期性校准