三阴乳腺癌治疗

三阴乳腺癌治疗第1页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介第2页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介第3页/共72页流行病学特点种族差异明显：占15%左右，非洲裔美国黑人达39%，这在非TNBC并不明显。发病年龄呈“两极”分化：40岁以下患者TNBC发病危险高4.5倍。65岁以上患者TNBC发病危险高1.9倍第4页/共72页临床特点早期复发率高+内脏转移率高93.1%68.3%82.2%HR+/Her2-HR-/Her2+HR-/Her2-5y-DFS相差20%±第5页/共72页分子特征TNBC,n(%)Non-TNBC,n(%)PBRCA15/21(24)5/665(0.8)<0.001CK5/613/21(62)105/761(14)<0.001c-KIT6/21(29)67/605(11)<0.001EGFR12/21(57)41/521(8)<0.001P539/11(82)NA(13)<0.001CyclinE41/51(80)22/128(17)<0.0001LancetOncol,2007,8(3):235TNBC具有一些预后不良的分子特征第6页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介TNBC是一类具有特定临床病理特征的乳腺癌第7页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介第8页/共72页病理类型与TNBCHighKi-67HighEGFR第9页/共72页肿瘤大小JClinOncol2011;29(21):2852-8T1-2N0的TNBC全乳切除术后复发危险较保乳术明显较高，提示局部放疗的重要性肿瘤大小与淋巴结转移无相关性n=233n=235第10页/共72页淋巴结状况1711例TNBC，中位随访53个月。平衡其他因素后结果：一旦有淋巴结转移，预后一致JClinOncol2011;29(19):

2628-34NodalStatusNo.5-yOS,%5-yRFS,%N09200.800.67N15100.650.52N21500.480.36N31050.440.33第11页/共72页EGFR表达者预后较差RakhaEA,etal.ClinCancerRes,2009;15:2302p=0.03EGFR+n=165EGFR-n=67第12页/共72页雄激素受体（AR）表达者预后较好HR=0.47(0.23-0.94)HeJH,etal.MedOncol2012;29:406-410第13页/共72页TGF-β高表达者预后差TGF-β高表达的TNBC，发生远处转移的危险性高2.3倍（HR=2.29,P=0.04）含TGF-β等45个基因表达谱预测TNBC发生远处转移的准确性高达98%ASCO2012,Abs1043第14页/共72页2个TNBC亚型TNBC至少分为两个亚型：Claudin-lowsubtyple1.5-10%oftumors2.TypicallyTN3.Lowexpressionofclaudin3,4,74.Lymphocyteinfiltrates5.StemcellfeaturesBasal-likesubtype1.10-25%ofalltumors2.~85%ofTNtumors3.>50%p53mutated4.highlyproliferative5.BRCA1-associatedOncologist2010;15(suppl5):49–56第15页/共72页5个TNBC亚型根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型GroupN=158OS,mospvalue112460.02821050351664486753782ASCO2012,Abs1007第16页/共72页高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67

对铂类药物敏感BL1BL2IMMMSLLAR7个TNBC亚型富含EMT和生长因子途径基因，

对mTOR和abl/src抑制剂敏感高表达AR，对bicalutamide敏感高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因

大量与侵袭有关的免疫细胞浸润BL1,basal-like1;BL2,basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,mesenchymalstem–like;LAR,luminalandrogenreceptorJClinInvest-2011-121N7-2750-67第17页/共72页TNBCtrialsseekingtotargetBLBCtumorbiologyshouldusetheASCO/CAPguidelinesof0%asthecutoffsforERandPgRnegativityBasal-likesubtypeHR(11~100%)0.7%HR(0%)73%HR(1~10%)17%第18页/共72页内容影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后新的预测指标在不断涌现TNBC是包含不同亚型的一组疾病第19页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介第20页/共72页TNBC的治疗无针对性的治疗指南无前瞻性的临床试验无特异性的靶点治疗集中于化疗的选择和优化哪些药物更有效哪些方案更有效第21页/共72页一、蒽环、紫杉类药物第22页/共72页蒽环类有效率高

但未能转化为生存受益RegimensNo.RR(%)TNBCvsLATNBCNon-TNBCT-AC82457(LA)4y-DFS:68%vs79%,p<0.01AC10785473y-DFS:71%vs82%,p=0.04FAC30820(pCR)5(pCR)4y-DDFS:63%vs76%,p<0.001ClinCancerRes2005;11:5678;ClinCancerRes2007;13(8):2329;JClinOncol2008;26:1275？第23页/共72页TNBC化疗疗效与OSLiedtkeC,etal.JClinOncol2008;26:1275-81VariableTNBC(n=225,%)Non-TNBC(n=863,%)ppCR22110.033y-OSwithpCR94980.243y-OSwithNOTpCR68880.001？化疗后未取得pCR者占大多数！第24页/共72页蒽环类药物相互矛盾的作用Meta分析：4个III期随机试验，294例TNBC，蒽环类方案vsCMF：蒽环类方案较CMF降低复发风险23%（HR=0.77,p=0.058）MA5试验回顾分析：CEF组：TNBC死亡危险较非TNBC高1.8倍（p=0.02）CMF组：TNBC与非TNBC死亡危险无差异CEF和CMF两组5年OS分别为51%和71%（p=0.06）CancerRes2009;69:Abstr.705.JCO2009;27(Suppl):15S(Abstr519).第25页/共72页P53突变细胞对蒽环类抗药P53突变率在TNBC明显较高（~95%vs~5%forLuminalA）103例TNBC，FEC/FAC辅助化疗，p53+与p53-组复发风险分别为：1.19(0.38-3.7)和HR=0.31(0.1-0.97)

。可见，p53+/TNBC患者并未由FEC/FAC辅助化疗中明显受益。6010203040501727RR,%p-53mutationN=22p-53wild-typeN=86（108例LABC）AnnOncol

2007;18:997-1003;JClinOncol2009;27(suppl):abst546第26页/共72页CALGB9344：TNBC受益含紫杉方案FromCALGB9344.

Hayesetal.NEJM,2007;357:1496第27页/共72页更多证据：TNBC受益含紫杉类方案JCO(MeetingAbstracts)2006;24:Ab509;JCO2009;27:1168;BreastCancerResTreat2010;123(1):149.TrialRegimensHRforDFSPvaluePACS01FECvsFEC-D0.650.009BCRG001TACvsFAC0.500.051GEICAM9906FECvsFEC-wP0.580.025第28页/共72页蒽环、紫杉类药物的疗效？

从临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效似乎明确以蒽环和紫杉为基础的辅助方案作为TNBC标准治疗的观念将来何去何从？加拿大一项专家调查：对TNBC辅助化疗方案的选择CurrOncol2011;18(4):180-90第29页/共72页多西他赛疗效不及蒽环类回顾性分析新辅助化疗中A与T的疗效（RR）：Group1(n=24):CEF×3-T×3Group2(n=24):T×3-A×3RRpCRPDCEF58%25%0T25%19%13%p=0.039ASCO2012,Abse11542第30页/共72页二、铂类第31页/共72页TNBC对DDP敏感机制体外研究结果显示：BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定JClinInvest2007;117(5):1370;BrJCancer2003;88(8):1285第32页/共72页DDP治疗TNBC的有效性AnnOncol.2008;19:1847回顾分析以铂类药物为基础治疗的乳腺癌NRR5y-DFSPFS(mos)Neo-adjuvantTNBC1788%57%NANon-TNBC7751%72%NAMetastatic

TNBC3441%NA6Non-TNBC12131%NA4有效率较高，但并未转化为生存优势第33页/共72页PET每周方案治疗TNBCPET对TNBC疗效显著，改善患者的DFSFrascietal.AnnOncol.2009;20:118574例可手术TNBC（T2-3N0-1，T>3cm）PET方案（30/50/120mg/m2,qw×8）总有效率98%，pCR46例（62%）中位随访41个月时PET对Non-TNBC如何？第34页/共72页DDP治疗TNBC的有效性

PatientsPhaseRegimenNpCR(n)TNBC(BRCA1)II75mg/m2q3w×42872%(18)TNBCII75mg/m2q3w×42522%(6)TNBCII75mg/m2q3w×45116%(8)NatRevCancer2009;9(7):463;JClinInvest2007;117(5):1370提示：BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性！第35页/共72页铂类药物对TNBC更有效？

DDP对TNBC有一定疗效，但我们不知道……是否对TNBC比其他亚型BC更有效？是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶抑制剂等第36页/共72页三、抗代谢药物第37页/共72页CMF方案对TNBC有效率最高JCancerResClinOncol2007;133:423-9TNN=57LAN=156HER2+N=71305例可手术乳腺癌T2-3N0-1M0CMF：600/40/600mg/m2,IV,D1,8,Q28d×3第38页/共72页10y-DFS%HR(95%CI)CMFControlER-/PR-/HER2-303(13%)73570.46(0.29−0.73)*ER-/PR-/HER2+119(5%)74710.73(0.29−1.17)ER+and/orPR+1835(81%)69570.90(0.74−1.11)*P=0.007回顾分析IBCSGVIII和IX研究中随机至CMF化疗组1255例（56%），中位随访11年TNBC增殖比率高，对CMF类似的含抗代谢药物的方案较敏感。ColleoniMetal.JClinOncol.2010;28:2966TNBC从CMF方案中受益最大第39页/共72页TNBC:RoleofclassicalCMFregimen回顾分析：2003~2008年，156例TNBC，142例接受了化疗，中位随访86月化疗方案比例：CMF47.9%，蒽环为基础方案25.4%，紫杉为基础方案26.8%CMFvs蒽环类vs紫杉类5年OS：100%vs96.9%vs89.2%,p=0.001

ASCO2012,Abs.1053进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差第40页/共72页卡培他滨两项早期乳腺癌研究对比蒽环/紫杉基础上加入卡培他滨治疗中高危EBC的疗效及安全性FinXX:XT-CEXUSO:AC-XT第41页/共72页多西他赛+卡培他滨

(3周)

X:900mg/m2bidd1–15T:60mg/m2d1à3týdny五年复发风险>25%或十年复发风险>35%n=1,500FinXX试验设计多西他赛(3周)

T:80

mg/m2d1每3周FEC(3周)

F:500mg/m2d1

E:75mg/m2d1

C:600mg/m2d1

每3周CEX

(3周)

C:600mg/m2d1

E:75mg/m2d1

X:900mg/m2bidd1–15

每3周随机化JoensuuHetal.ASCO2010Abst531.主要研究终点：无复发生存激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年第42页/共72页USO（NO17629）试验设计年龄18-70岁可手术淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2T(4个疗程）T:100mg/m2d1，q3wAC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4个疗程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.

主要研究终点：无疾病生存（DFS）次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗第43页/共72页FinXX疗效：延长RFS趋势HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087所有患者1.000.750.500.250.00DFS,%年 0 1 2 3 4 5HR=0.48(95%CI0.21–0.90)p=0.018TNBC患者年TCEFXTCEX1.000.750.500.250.00 0 1 2 3 4 587.7%76.6%TCEFXTCEX86.6%84.1%TNBC患者复发风险下降达50%以上第44页/共72页USO（NO17629）疗效：DFS1.00.80.60.40.200612182430364248546066727884HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125AC→XTAC→T87%AC→T生存率月第45页/共72页USO探索性分析：DDFS主要分析DFS*探索性分析远处DFS#发生事件的受试者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡#远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）第46页/共72页USO(NO17629):TNBC显著改善OS01-3≥4所有亚群白人黑人

西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC→XT偏AC→T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.20.40.612345610风险比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10O’ShauhnessyetalSABCS2010第47页/共72页FinXX和USO结果卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效卡培他滨的不良反应是已知并可控的第48页/共72页CIBOMA:

AdjuvantCapecitabine

Maintenance

Therapyfor

Triple-NegativeEarlyBreastCancer多中心、III期、随机试验，至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者TNBCN=876完成标准的局部、系统治疗R对照组：观察随访实验组：卡培他滨1250mg/m2，

bid，服2周停1周，×8程主要研究终点：无疾病生存期（DFS）EBCC2012abs422第49页/共72页≥4个患者发生的3/4级不良事件不良事件n(%)卡培他滨组（n=431）观察组（n=423）手足综合征*80(18.6)0腹泻15(3.5)0疲惫13(3.0)0月经不规则11(2.6)45(10.6)中性粒细胞减少8(1.9)0恶心4(0.9)0*按NCI-CTCAE标准只有3级EBCC2012abs422第50页/共72页CIBOMA试验结论CIBOMA是第一项针对TNBC患者的前瞻性辅助治疗研究。2011年9月完成了招募工作。将在255件DFS事件后迚行疗效分析。卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资料与已知的毒性资料相一致：75.6%的患者能够按计划完成其治疗15.3%的患者因毒性而停药者最常见的不良事件是手足综合征和腹泻EBCC2012abs422第51页/共72页四、其他药物第52页/共72页研究Phase入组患者方案TNBC治疗结果Pivot（2009）Ⅲ187例蒽环或紫杉耐药MBCIxabepilone+X

vsX单药ORR（27％vs9％）PFS（4.1vs2.1月）Baselga（2009）Ⅱ161例新辅助IxabepilonepCR=26％依沙匹隆对TNBC的疗效CliffordA.,etal.TheOncologist2011;16(suppl1):1–11.X,Xeloda;第53页/共72页Abraxane对TNBC的疗效

ABI-007主要由受体caveolin-1介导进入细胞caveolin-1在TNBC细胞上高表达（52%vs9%Non-TNBC）Ⅲ期研究显示：Abraxane260mg/m2q3w疗效（RR和TTP）优于paclitaxel175mg/m2，骨髓毒性低，神经毒性高。BreastCancerResTreat2006;99:85–90;JCO2005;23:7794–803第54页/共72页Targetingtheandrogenreceptor(AR)inwomenwithAR+ER-/PR-MBCHR-与HR+的基因表达谱最大差异是表达AR（Oncogene2006;25:3994）47/400（12%）乳腺癌AR+，24例患者接受Bicalutamide150mgqd21例可评价疗效：CBR19%，SD>6mos4例,CR/PR0,SD<6mos3例,PD14例ASCO2012,Abs.1006第55页/共72页ANZ1001:ERβandefficacyoftamoxifen,aphaseIIstudyinTNBCERβ在TNBC的表达率20%ERβ和ERα与TAM亲和力相似回顾性分析显示：在ERα阴性乳腺癌中，ERβ阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存转移性MBC，ERβ阳性，已入组12例，如果将有2例有效，则再入组38例。ASCO2012,Abs.1136第56页/共72页剂量密集方案可能更有效第57页/共72页剂量密集方案显著提高pCRJClinOncol2005;23:5983-5992T1-3N0-1M0N=258P,q3w×4RandomizationP,qw×12FAC,q3w×4LocaltherapyEvery-3-WeeksPac.(n=127)WeeklyPac.(n=131)pDoseintensity(mg/m2/w)7583--pCR(all),%21.330.50.2pCR(HR-),%23480.007第58页/共72页剂量密集方案可降低40%复发危险NEJM

2008;358:1663Study1199T1-3N1-2M0A60C600,q3w×4P175mg/m2q3w×4P80mg/m2qw×12Randomization0204060800.50.60.70.80.91.0MonthsfromrandomizationDFSProbability5y-DFS:81.5%vs76.9%HR=1.40(1.05-1.86),p=0.02qwq3w第59页/共72页节拍化疗显著改善TNBC预后TNBCT2–3N0-3M0n=30ECF:E:25mg/2d1,2C:60mg/2d1F:200mg/m2civd1-21

q3w×4CancerChemotherPharmacol.2008;62:667T:90mg/2d1,8,15

q4w×3SurgeryCTX:60mg/2poqdMTX:2.5mgpobidbiw

4-6mos2年DFS达87.5%pCR40%第60页/共72页第61页/共72页TNBC临床试验至2012年6月，155个TNBC相关临床研究正在进行中第62页/共72页内容概况影响预后因素治疗现况SYSUCC-001试验简介第63页/共72页SYSUCC-001试验可手术TNBC标准治疗后卡培他滨节拍化疗的多中心、III期、随机对照临床研究（NCT01112826

）第64页/共72页SYSUCC-001研究背景