白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌晚期治疗、用法用量、联合用药、新辅助治疗及辅助治疗的临床应用策略和相关证据

白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌晚期治疗、用法用量、联合用药、新辅助治疗及辅助治疗的临床应用策略和相关证据乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，紫杉类药物为乳腺癌治疗最常用的药物，而白蛋白结合型紫杉醇作为新一代紫杉类药物，具有疗效显著、使用便捷、安全性佳优势，已成为乳腺癌治疗的基础化疗药物。白蛋白结合型紫杉醇1.作用机制：白蛋白结合型紫杉醇是利用纳米技术将疏水性紫杉醇和人血白蛋白载体结合，形成的直径为130nm的纳米微粒，其中人血白蛋白发挥分散、稳定和运载药物的作用，紫杉醇为活性成分。紫杉醇为抗微管药物，可促进微管蛋白二聚体中的微管聚集，并抑制微管解聚以稳定微管系统，干扰微管束的正常动力学再排列，从而阻滞关键的细胞间期和有丝分裂过程，诱导肿瘤细胞凋亡。另一方面，白蛋白结合型紫杉醇以白蛋白为载体，具有不同于溶剂型紫杉醇的独特转运机制。白蛋白结合型紫杉醇进入血液后迅速溶解释放，以游离紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇复合物的形式存在，其中游离紫杉醇以被动扩散的方式转运，而绝大多数的白蛋白结合型紫杉醇复合物以主动运输的方式进入肿瘤间质，并与肿瘤组织表面的高表达Sparc蛋白结合，富集于肿瘤组织发挥作用，具有相对靶向性。2.药学特性：白蛋白结合型紫杉醇为白色至淡黄色冻干块状物或粉末。在80～300mg/m2的剂量范围药物代谢特点表现为线性药代动力学，给药后血浆紫杉醇浓度呈双相下降，分布容积提示紫杉醇存在广泛的血管外分布和（或）组织结合。肾脏清除并非药物主要排泄途径，经粪便排泄的紫杉醇约占总给药量的20%，与溶剂型紫杉醇相比，因无助溶剂，给药前无需给予抗过敏预处理，输注时间仅需30min，无需特殊材质管路和精密输液器。临床应用白蛋白结合型紫杉醇获批应用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，除非存在临床禁忌证，既往治疗中应包括1种蒽环类化疗药物。含白蛋白结合型紫杉醇方案是乳腺癌术前新辅助和晚期解救治疗的优选推荐方案。（一）含白蛋白结合型紫杉醇方案在晚期乳腺癌治疗中的应用1.适用人群（1）单药化疗：肿瘤发展相对缓慢，负荷不大，特别是耐受性较差的老年患者。（2）联合化疗：病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显的患者，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者。2.人表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌紫杉类药物是HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的基础化疗药物。紫杉类药物联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双靶向治疗进一步延长PFS和OS，成为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。白蛋白结合型紫杉醇可作为紫杉类药物中的优选，联合靶向或其他药物治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。3.晚期三阴性乳腺癌(1)单药治疗：白蛋白结合型紫杉醇单药是紫杉类治疗敏感患者的首选药物，也可用于多西他赛及紫杉醇治疗失败的患者。(2)联合化疗：白蛋白结合型紫杉醇常用的联合药物主要包括蒽环类药物、铂类、吉西他滨及卡培他滨。其中晚期TNBC一线联合化疗中白蛋白结合型紫杉醇联合铂类为优选方案。4.激素受体阳性晚期乳腺癌HR阳性乳腺癌患者首选内分泌治疗或化疗，对于存在内脏转移、内分泌治疗无法获益的患者，通常优选紫杉类药物为基础方案，一线治疗可选择单药或者联合方案。具体可参考晚期TNBC的治疗方案。（二）新辅助治疗1.HER-2阳性乳腺癌：TRAIN-2、KRISTINE、TRYPHENA等前瞻性临床试验均显示，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类和铂类药物方案病理完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）率较高，乳腺癌诊治指南提出含紫杉类化疗方案联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗是早期HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。2.TNBC：化疗是TNBC新辅助治疗的基石，蒽环联合紫杉类药物±铂类药物是首选方案。3.HR阳性乳腺癌：HR阳性乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗和新辅助内分泌治疗。（三）辅助治疗白蛋白结合型紫杉醇用于乳腺癌辅助治疗证据相对较少。由于老年人对治疗的耐受性较低，常规方案往往不能直接应用于老年患者。白蛋白结合型紫杉醇已在乳腺癌晚期、新辅助治疗领域相较于普通紫杉类药物显示出更加优效的结果。常见不良反应及其管理1.周围神经病变：周围神经病变是紫杉类药物最常见的不良反应，其发生机制目前尚未完全清楚，主要与微管结构紊乱、神经元和非神经元细胞的线粒体受损密切相关。临床主要表现为感觉、运动和自主神经缺陷，其中感觉症状最为常见，患者症状常见为麻木、刺痛、感觉异常，呈“袜子-手套”分布。临床可通过适当延长用药间隔时间、调整剂量来降低周围神经不良反应的发生风险和严重程度，尽量避免联合使用其他具有神经不良反应的药物，如奥沙利铂等。应对用药患者提前进行合并症及既往用药评估，尤其当患者有器质性病变，比如末梢神经炎、糖尿病或既往使用过神经不良反应药物时，需提高警惕，具有较高周围神经不良反应风险的患者可以推荐单周方案。2.

骨髓抑制：骨髓抑制是紫杉类药物的剂量限制性不良反应，12%～20%的患者可发生发热性中性粒细胞减少症，但白蛋白结合型紫杉醇严重中性粒细胞减少症的发生率低于溶剂型紫杉醇。另外，白蛋白结合型紫杉醇治疗期间也可能出现血小板减少和红细胞减少。骨髓抑制发生频率及严重程度一般与联合治疗药物相关。若患者出现严重的骨髓抑制，在积极对症治疗同时，可在下一周期减量，或停用药物。3.

皮肤不良反应：白蛋白结合型紫杉醇所引发的皮肤不良反应一般包括皮疹、瘙痒等，常发生在化疗第2天，表现为1～2级，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。一般可局部使用润肤剂、口服抗组胺药物或使用糖皮质激素等进行治疗。若患者为≥3级或不可耐受的2级皮疹，需中断化疗药物14d，并治疗皮疹，视皮疹治疗情况进行剂量调整或停止药物治疗。4.

关节、肌肉症状：紫杉烷急性疼痛综合征与白蛋白结合型紫杉醇高剂量使用及地塞米松连续使用3d相关。5.

其他不良反应：其他不良反应包括乏力、脱发等。白蛋白结合型紫杉醇静脉给药还可引起注射部位反应（包括静脉和局部炎症、药物渗出等）的发生。可采用局部封闭、皮下注射解毒药物等方法处理化疗药物外渗。6.

剂量调整：在白蛋白结合型紫杉醇治疗期间患有严重中性粒细胞减少症(中性粒细胞＜0.5×109/L持续1周或更长时间)的患者或严重感觉神经病变的患者，在后续疗程中白蛋白结合型紫杉醇剂量应减少至220mg/m2。对于严重中性粒细胞减少或严重感觉神经病变的复发，应将剂量进一步减少至180mg/m2。白蛋白结合型紫杉醇以纳米白蛋白为载体，与传统溶剂型紫杉醇相比，给药剂量提高，药物在肿瘤组织中的分布更高，安全性更好，可显著提高肿瘤缓解率、延长患者生存。共识推荐意见1.

周围神经病变管理相关专家共识共识意见1。可使用冰冻手套预防白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变。共识意见2。可考虑采用针灸治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变。共识意见3。虽基于临床经验仍可考虑中医药预防或治疗白蛋白结合型紫杉醇所致周围神经病变。2.

乳腺癌晚期及新辅助治疗相关专家共识共识意见4。白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂或卡铂可用于乳腺癌晚期治疗，其余铂类药物暂不作推荐。共识意见5。白蛋白结合型紫杉醇联合PD-1抑制剂可用于早期TNBC的新辅助治疗。共识意见6。五药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇/卡铂序贯PD-1/蒽环/环磷酰胺）可考虑用于早期TNBC的新辅助治疗；四药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇序贯PD-1/蒽环/环磷酰胺）和三药联合（PD-1/白蛋白结合型紫杉醇/铂类）方案可尝试用于早期TNBC的新辅助治疗。共识意见7。在乳腺癌新辅助治疗中白蛋白结合型紫杉醇用法用量为125mg/m2，每周1次或125mg/m2，第1天和第8天，3周1次；在乳腺癌新辅助治疗中推荐白蛋白结合型紫杉醇用法用量为260mg/m2，第1天，3周1次（推荐级别：2B）。3.其余领域专家共识共识意见8。专家高度推荐在超敏反应、糖尿病及心血管疾病的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛；专家一致推荐存在骨质疏松症的特殊人群中，白蛋白结合型紫杉醇替换紫杉醇或多西他赛。共识意见9。在乳腺癌辅助治疗中，