jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用

jn正性肌力药物新进展左西孟旦注射液临床应用第1页/共68页急性心衰流行病学中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.第2页/共68页药物治疗——急性心衰治疗的重要组成基础治疗阿片类药物、洋地黄等利尿剂首选袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米等扩血管药物硝酸酯、硝普钠、奈西利肽等正性肌力药物多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂Ca2+增敏剂，如左西孟旦血管收缩药物去甲肾上腺素、肾上腺素等中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.第3页/共68页目前我国指南推荐的急性心衰治疗方案中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.第4页/共68页正性肌力药物的推荐

适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（≤85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应第5页/共68页

2008：左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)

2012：低血压可能由β受体阻滞剂使用导致时正性肌力药物可考虑左西孟旦或米力农ESC心力衰竭诊疗指南建议第6页/共68页目录急性心力衰竭治疗概况左西孟旦机制介绍左西孟旦循证证据左西孟旦临床应用第7页/共68页左西孟旦（悦文）开发公司：芬兰OrionPharma名称：Levosimendan上市时间：

2000年10月瑞典

2010年：齐鲁制药中国首家上市

悦文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用国外商品名：Simdax第8页/共68页左西孟旦机制----Ca2+增敏作用

左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。第9页/共68页心肌收缩基本机制

粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张第10页/共68页

细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)左西孟旦机制----开放KATP通道第11页/共68页开放血管平滑肌细胞膜KATP通道第12页/共68页KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道细胞膜上的KATP第13页/共68页左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用第14页/共68页研究方法10例冠心病患者进行左、右心导管检查左西孟旦24ug/kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普勒导丝）、血流动力学和超声心动图MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第15页/共68页冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响心肌氧摄取减低9%MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第16页/共68页心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡开放线粒体KATP通道第17页/共68页线粒体

KATP与缺血预适应G-蛋白PLC/PLD线粒体KATP

通道开放剂线粒体KATP

通道腺苷

(A1,A3)缓激肽

(B2)内源性阿片(δ)血管紧张素Ⅱ(AT1)去甲肾上腺素

(α1)

缺血预适应机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶，后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器

药物预适应左西孟旦第18页/共68页左西孟旦机制----磷酸二酯酶抑制剂作用第19页/共68页改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状钙增敏激活钾通道抑制PGEs第20页/共68页目录急性心力衰竭治疗概况左西孟旦机制介绍左西孟旦循证证据左西孟旦临床应用第21页/共68页左西孟旦临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE第22页/共68页

左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法 多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时给药方法

试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以

0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到

0.2μg/kg/min并持续23小时

对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时后增加到4μg/kg/min并持续23小时中华心血管病杂志2010年6月第23页/共68页悦文增加患者每搏输出量24.93％9.24％治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P<0.05每搏输出量增加率（%）中华心血管病杂志2010年6月

左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验第24页/共68页悦文增加患者左室射血分数23.98％14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P<0.05中华心血管病杂志2010年6月

左西孟旦治疗失代偿性心衰临床试验第25页/共68页中华医学杂志,2012,2第26页/共68页国外研究-LIDO研究研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质

随机、双盲、平行组对照研究用药方法：

左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min研究终点 一级终点：24小时血流动力学改善Lancet2002;360:196–202第27页/共68页LIDO研究：

——左西孟旦改善血流动力学28%15%血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组P=0·022注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%第28页/共68页LIDO研究

——左西孟旦提高患者长期生存率Lancet2002;360:196–202两组用药6个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029第29页/共68页LIDO研究：

——左西孟旦安全性良好Lancet2002;360:196–20271302468101214心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（n=100）04事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组第30页/共68页Cardiology2014;128:195–201左西孟旦与ACS第31页/共68页左西孟旦与ACSHeart2016;102:465–471第32页/共68页左西孟旦与ACSHeart2016;102:465–471第33页/共68页第34页/共68页第35页/共68页RUSSLAN研究终点24h死亡及心衰恶化14天生存率第36页/共68页RUSSLAN研究安全性第37页/共68页第38页/共68页左西孟旦联合多巴酚丁胺AmJCardiol2004;94:1329第39页/共68页左西孟旦联合多巴酚丁胺AmJCardiol2004;94:1329第40页/共68页左西孟旦联合奈西利肽AmJMedSci2015;349(5):398–405第41页/共68页左西孟旦联合奈西利肽AmJMedSci2015;349(5):398–405第42页/共68页中华老年医学杂志,2015,11左西孟旦联合奈西利肽第43页/共68页左西孟旦反复间断使用InternationalJournalofCardiology202(2016)138–143第44页/共68页左西孟旦反复间断使用InternationalJournalofCardiology202(2016)138–143第45页/共68页间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014第46页/共68页进展性心衰的定义有严重症状的收缩性心衰（NYHAIII或IV级）有液体储溜和/或外周低灌注严重心功能减低的客观证据严重失能在过去6个月内因心衰住院≥1次在最佳治疗后仍有上述表现第47页/共68页间断重复应用左西孟旦的适应症严重的收缩性心衰（LVEF≤35%）和/或NYHAIIIb–IV和/或INTERMACSlevels4,5,6（4级或4级以上，相当于纽约心脏学会Ⅲ级或Ⅳ级）和/或在过去1年内住院或急症室≥2次所有上述患者均经过最佳心衰治疗第48页/共68页推荐的剂量与方法根据患者的情况及对治疗的反应，推荐0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，维持6h-24h,每2-4周一次。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量2项3期研究（SURVIVE和REVIVE）报道了低血压和心律失常副作用，这可能与这2项研究都给了负荷量及较高的维持量有关目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量。如果在维持用药期间出现上述副作用，应下调维持剂量。间断重复给药不推荐负荷量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量第49页/共68页监测Ingeneral,asystolicbloodpressureof85mmHgto100mmHgdoesnotruleouttreatmentwithrepetitiveuseoflevosimendan,althoughthereshouldbeclosemonitoringaccordingtothepatientprofile.Thevolemicstatusofthepatientmustbecarefullyevaluatedwheni.v.levosimendanisadministeredand,inthecaseofhypovolemia,fluidsubstitutionduringinfusionmightbeneeded.Inthecaseofmoreseverehypotensionthedoseoflevosimendanmightneedtobetemporarilyreducedand/oravasopressoradded(e.g.noradrenaline).Anintensediuresisasaresultoflevosimendantreatmentmightbeseeninsomepatients.Theeliminationorreductionoftheregulardiureticonthedayoftreatmentshouldthusbeconsidered,andadditionalfluidgivenasneeded.一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率第50页/共68页Kidneyfunctionassessmentisofinterestinpatientswithknownrenaldysfunctionandinthoseondiuretictreatment.Whilesecondaryrenaldysfunctiondoesnotprecludetreatmentwithrepetitiveuseoflevosimendan(seeYilmazetal.[71]),cautionshouldbeexercisedinpatientswithintrinsickidneyfailure.DuetotheindividualnatureofthecourseofchronicadvancedHF,therecanbenouniversalrecommendationsrelatingtoaglomerularfiltrationrate(GFR)cut-offwithregardtorepetitivelevosimendanuse.However,aGFRof~30mL/min/1.73m[2]mightconstituteacertainsafetythreshold[72].已有肾功能损伤的患者应该评价肾功能，左西孟旦可以用于继发性肾功能减低的患者，但已有肾实质损害的肾衰患者应用时要注意，重复应用左西孟旦目前无肾小球率过滤的界值，但当GFR<30mL/min/1.73m不宜应用监测第51页/共68页20082010第52页/共68页左西孟旦缩短心衰患者住院天数第53页/共68页左西孟旦显著降低病死率Datafromatotalof3,350patientsfrom27randomizedcontrolledstudieswereincludedintheanalysis.Levosimendanwasassociatedwithasignificantreductioninmortality(333/1893[17.6%]inthelevosimendangroupvs.326/1457[22.4%]inthecontrolarm,OR=0.74[0.62-0.89],Pforeffect=0.001)andintherateofmyocardialinfarction(3/493[0.6%]inthelevosimendangroupvs.14/356[3.9%]inthecontrolarmP=0.007),withasignificantincreaseintherateofhypotension(164/1484[11.1%]inthelevosimendangroupvs.106/1093[9.7%]inthecontrolarmP=0.02).第54页/共68页左西孟旦与远期预后JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,Vol29,No6(December),2015第55页/共68页正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响最近20年的177项研究，28280