药物化学-第二章麻醉药课件

药物化学

MedicinalChemistry主讲人：李云巍第二章麻醉药药物化学

MedicinalChemistry1846年10月16日WilliamMorton

在波士顿麻省总医院公开表演乙醚麻醉我国麻醉学发展的展望我国麻醉学科经过了近50年的发展，特别是近20年在麻醉技术、麻醉学专业教育、麻醉学基础与临床理论研究等方面取得了巨大成就。但若与国际麻醉学先进水平相比，我国麻醉学科的发展规模、麻醉质量与科研技术能力都存在着明显的差距。我国麻醉学发展的展望麻醉科医师的工作不再局限于手术室内临床麻醉、急救复苏、疼痛治疗外科手术发生巨大变化，手术愈来愈复杂老年病人的人数增加，小儿手术年龄愈来愈小，手术病人术前并发症增加门诊手术增加，在北美占择期手术60%麻醉的基本定义是指借助于药物等方法而产生的全身或局部感觉（特别是痛觉）的消失及记忆遗忘状态新的麻醉药品的共同特点起效快、作用时间短、效果确切、不良反应少、不易蓄积、对肝肾功能影响轻微麻醉药的分类麻醉药的分类一、全身麻醉药（全麻药）使一类作用于中枢神经系统、能可逆性地引起意识、感觉(痛觉)和反射消失的药物1、吸入性麻醉药：一类挥发性的液体或气体类药物（脂溶性）乙醚、氟烷、异氟烷、恩氟烷、氧化亚氮（笑气）、七氟烷2、静脉麻醉药硫喷妥钠、氯胺酮、依托咪酯3、复合麻醉二、局部麻醉药（局麻药）是一类以适当的浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物，本类药物能暂时、完全和可逆性的阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下可使局部痛觉等感觉暂时消失，同时对各类组织无损伤性影响。作用于混合神经时，感觉的消失依次：痛、冷、温、触、压觉，最后发生运动麻痹局部麻醉药1、芳酸酯类---需做过敏试验普鲁卡因丁卡因2、酰胺类利多卡因---全能麻醉药布比卡因3、氨基酮类及氨基醚类达克罗宁

2.1.1吸入性全麻药吸入性全麻药氟烷甲氧氟烷F3C-CHBrClCl2CH-CF2OCH3

恩氟烷异氟烷F2CHOCF2CHFClF2CHOCHCl-CF3

不易燃，不易爆，对呼吸道粘膜刺激性小。可用于全身麻醉及诱导麻醉。2.1.2静脉麻醉药

静脉麻醉，简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，诱导期不明显。因麻醉较浅，主要用于诱导麻醉。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。

作用快，无兴奋现象，呼吸到并发症少镇痛效果差,肌肉松弛不完全，诱发喉头和支气管痉挛注射过快可抑制呼吸用于诱导麻醉,基础麻醉等硫喷妥钠氯胺酮NMDA受体阻断剂选择性阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导兴奋脑干和边缘系统,使病人意识模糊,短暂性记忆缺失,痛觉完全消失,但意识并未完全消失,使意识和感觉分离,称为分离麻醉。兴奋心血管系统：血压、心率升高，输出量增大。本品麻醉作用快、时间短、副作用较小，多用于门诊病人、儿童、烧伤病人的麻醉。局部麻醉药的分类酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类其它类盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride盐酸奴佛卡因结构与命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐结构特点构成酯的两部分苯甲酸氨基醇发现从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例古柯树叶1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床可卡因的缺点具有成瘾性及其它一些毒副反应–致变态反应性–组织刺激性及–水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药可卡因的结构剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失可卡因的结构优化甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性简化爱康宁的结构莨菪烷双环结构非必要合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:Benzocaine和Cocaine在结构上有联系氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因新奥索仿苯甲酸酯类的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯–考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine氨基烷代侧链的重要性Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构----相当于氨代烷基侧链的作用普鲁卡因应用至今仍为广泛使用的局部麻醉药–具有良好的局部麻醉作用–毒性低，无成瘾性–用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法理化性质1、性状：白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末,易溶于水，略溶于乙醇。2、还原性3、水解性4、鉴别反应还原性在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解鉴别反应Procaine显芳伯胺的反应–在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐–加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出–后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出Procaine结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短苯环上的变化位阻–酯基的水解减慢–局部麻醉作用增强碳链的变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长–因立体障碍使酯键不易水解海克卡因美普卡因丁卡因白色结晶性粉末，易溶于水，溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯。为长效、强效局麻药，主要用于粘膜麻醉。二、酰胺类基本结构–酰胺键代替酯键–氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分盐酸利多卡因白色结晶性粉末，无臭，味微苦，继有麻木感，易溶于水和乙醇。结构与命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物结构特点酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻–使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解的速度比较慢作用强作用时间长毒性大Lidocaine用途局部麻醉药作用强，维持时间长，穿透性好，可用于各种局部麻醉，也用于治疗心律失常。钠离子通道阻滞剂

–具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低

–1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏合成：布比卡因白色结晶性粉末,乙醇中易溶，在水中溶解。本品为强效和长效局麻药，用于浸润麻醉。以电子等排体－CH2－代替酯基中的－O－则为酮基化合物。达克罗宁：穿透力强，见效快，作用持久，毒性<普鲁卡因，刺激性大。三、氨基酮类法立卡因局部麻醉药的构效关系结构骨架局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的中间部分与全身麻醉药的区别局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障对脂溶性的要求与全身麻醉药不同对脂溶性的要求亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡–有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位

–脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间易于穿透血管壁，药物易被血流带走使局部浓度很快降低复习题（平时作业）1．说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？2．局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。3．简述局麻药的构效关系。4