神经病理性疼痛治疗新进展演示文稿

神经病理性疼痛治疗新进展演示文稿当前1页，总共53页。（优选）神经病理性疼痛治疗新进展当前2页，总共53页。神经病理性疼痛的流行病学

神经病理性疼痛在人群中大约占3%。欧洲成年人大约5个人中有1个有慢性疼痛。大约25%的糖尿病患者有神经病理性疼痛，其中1型糖尿病54%，2型糖尿病45%。大约25-50%的带状疱疹患者遗留疱疹后神经痛。当前3页，总共53页。美国神经病理性疼痛的流行病学疾病患病人数/100,000糖尿病周围神经病600疱疹后神经痛500癌性疼痛200脊髓损伤120灼性神经痛和反射交感性营养不良100多发性硬化50幻肢痛50卒中后疼痛30HIV相关性疼痛15三叉神经痛15腰背痛2,100总数（不包含腰背痛）1,680M总数（包含腰背痛）3,780MManagingNeuropathicPain.JAmOsteopathAssoc.2007Nov;107(10Suppl6):E.当前4页，总共53页。周围神经痛的病因代谢创伤缺血中毒遗传感染压迫免疫介导周围神经损伤疼痛当前5页，总共53页。

周围神经痛的特点发作方式：自发性痛播散性：牵涉痛、潜伏痛疼痛性质：烧灼样、触电样疼痛发作时间：持续性或发作性诱发因素：各种机械、温度刺激可诱发敏感化：伴痒感或痛觉过敏、超敏伴随症状：痛区麻木、痛觉减退

差异性：不同患者，特征有不同组合当前6页，总共53页。周围神经病理性疼痛机制周围机制中枢机制当前7页，总共53页。周围机制异常（异位）神经元放电损伤轴索的再增生发芽（如残端瘤、糖尿病周围神经病）与Na+通道有关小神经元的PN3通道可能有关病理性纤维联系伤害性感受器超敏（糖尿病鼠）交感神经系统的影响周围神经炎当前8页，总共53页。交感神经与感觉神经周围神经损伤后交感神经发芽增生进入DRGMcLachlan结扎坐骨神经后21天发现血管周围去甲肾上腺素能交感神经芽生进入DRG，在直径较大的神经元周围形成篮状结构Chung等发现神经发芽增生进入DRG的交感神经在第3天出现，20天后逐渐减少发芽增生的机制不清，可能与局部多种细胞因子和营养因子有关当前9页，总共53页。周围神经炎周围神经损伤后：DRG缓激肽受体表达DRG炎性细胞浸润神经干及DRG中肥大细胞激活当前10页，总共53页。中枢机制中枢超敏脊髓结构重组皮层结构重组抑制性通路功能下降当前11页，总共53页。神经损伤功能改变组织学改变中枢致敏中枢神经元过敏脊髓后角内一级传入神经纤维的重组非伤害性刺激导致伤害感受神经元的活动抑制性中间神经元的损伤神经源性疼痛周围神经损伤后脊髓水平（后角）功能和结构改变示意图当前12页，总共53页。神经损伤异位放电伤害感受器致敏神经纤维相互作用C纤维活动增强EAA释放NMDA受体活动细胞内Ca++增多蛋白激酶C活动膜蛋白结构调整过度刺激导致兴奋毒性抑制性中间神经元功能下降节段性抑制性控制功能下降脊髓后角神经元过敏化SP嵌入NKI受体EAA嵌入不良代谢受体NO激酶活动当前13页，总共53页。

周围神经疾病或损伤所致的神经病理性疼痛是近几年的研究热点。目前基于动物实验的研究表明周围神经损伤后，其疼痛的产生机制可能是多种机制。包括周围神经、脊髓和脑共同作用的结果。当前14页，总共53页。中枢痛定义

国际疼痛学会（IASP）：中枢神经系统的病变或功能失调所引起的疼痛。

当前15页，总共53页。可能导致中枢痛的疾病脑、脊髓的血管损伤（如：丘脑痛）多发性硬化外伤性脑、脊髓损伤脊髓空洞症肿瘤、炎症癫痫帕金森氏病当前16页，总共53页。急性组织损伤急性疼痛神经系统可塑性改变慢性疼痛正常恢复疼痛消失药物治疗自发痛牵涉痛痛觉过敏痛觉超敏疼痛异化感觉异常精神心理损害神经微创介入治疗神经病理神经生化神经电生理神经病理性疼痛和疼痛敏感化过程超前镇痛术后镇痛疾病和治疗因素当前17页，总共53页。疼痛敏感化机制与临床表现自发性冲动增加：自发性疼痛感受野增大：牵涉痛对伤害性刺激的反应增强：痛觉过敏反应阈值降低：痛觉超敏疼痛认知异常：疼痛异化自主神经系统异常：心理及精神障碍当前18页，总共53页。3,781,000(1.4%)合计600,000500,000200,000120,00051,000100,000(?)50,000(?)30,00015,00015,000(?)2,100,000有痛性糖尿病性神经病带状疱疹后神经痛癌性疼痛脊髓损伤多发性硬化反射性交感神经萎缩症（CRPS）幻肢痛中枢痛AIDS三叉神经痛腰痛患病数疾病各种神经病理性疼痛患病数当前19页，总共53页。神经病理性疼痛的诊断病史全身神经系统和局部检查实验室检查图象检查、化验血、尿、便、脑脊液、微生物、抗体、可能的毒物电生理检查：肌电图、神经传导速度、异位及自发放电皮肤和神经纤维活检神经影像学检查神经功能评估当前20页，总共53页。神经病理性疼痛的常见类型周围性神经病性痛三叉神经痛舌咽神经痛疱疹后神经痛坐骨神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病酒精性多发神经病化疗引起的多发神经病复杂性区域痛综合征嵌压性神经病（如，腕管综合征）HIV感觉神经病医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛）肿瘤压迫或浸润神经营养缺陷相关性神经病痛性糖尿病性神经病幻肢痛放疗后神经丛病神经根病（颈、胸或腰骶）毒物接触相关性神经病创伤后神经痛中枢性神经病性痛

卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病当前21页，总共53页。神经病理性疼痛的特殊性质与刺激无关症状-病人描述自发性疼痛(休息尤其夜晚加重)

持续性灼痛间歇性刺痛电击样、跳动样疼痛等感觉异常(paresthesias)

－皮肤上无客观原因异常感觉感觉迟钝(dysesthisias)

－在皮肤麻木区感到疼痛(很难受)与刺激有关,在检查期间引出痛觉超敏(Allodynia)

－对正常无痛刺激感到疼痛痛觉过敏(Hyperalgesia)

－对疼痛剌激反应增高或持久剧痛不同患者，以上特征有不同组合22神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前22页，总共53页。神经病理性疼痛的非药物治疗物理及康复治疗心理治疗介入治疗病因治疗当前23页，总共53页。微创或手术治疗神经阻滞或/和营养治疗神经毁损神经减压神经调制功能神经外科治疗当前24页，总共53页。神经病理性疼痛药物治疗类别药物名称抗抑郁药阿米替林，丁氨苯丙酮，西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，度洛西汀，氟西汀，丙米嗪，马普替林，去甲替林，帕罗西汀，文拉法辛抗癫痫药加巴喷丁，卡马西平，拉莫三嗪，苯妥英，普加巴林，托吡酯，丙戊酸阿片类美沙酮，吗啡，羟考酮，曲马多NMDA拮抗剂美沙芬，美金刚，利鲁唑抗心律失常药美西律局部用药利多卡因贴片，利多卡因凝胶，辣椒辣素大麻素类屈大麻酚，THC129，CT3甘氨酸拮抗剂GV196771NewandEmergingTreatmentOptionsforNeuropathicPain.AmJManagCare.2006Jun;12(9Suppl):S269-278.当前25页，总共53页。镇痛药物治疗非甾体镇痛药物

1.作用于炎症过程两个终末环节之一。

2.对于神经痛和中度以上的疼痛作用不佳。

3.其抑制COX的副作用不利于长期服用。阿片类镇痛药物既释的阿片药物因其成瘾性不利于长期服用。控释的阿片药物可以用于非癌症疼痛。神经调理性镇痛药加巴喷丁、曲马多、马来酸氟吡叮、抗抑郁药物、离子通道阻滞剂当前26页，总共53页。神经病理性疼痛药物治疗抗抑郁药：

三环类抗抑郁药(如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪)5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如文拉法辛、度洛西汀)

能减轻神经病理性疼痛的证据较多。而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对神经病理性疼痛有效的证据较少。神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前27页，总共53页。神经病理性疼痛药物治疗抗癫痫药：

抗癫痫药可以减轻神经病理性疼痛

卡马西平是三叉神经痛的一线用药，奥卡西平作为源自于卡马西平的新型抗癫痫药物也有部分证据表明有效。

加巴喷丁和普瑞巴林治疗痛性糖尿病性神经病和疱疹后神经痛有效证据更多。

丙戊酸盐、拉莫三嗪和托吡酯等其他抗癫痫药对神经病理性疼痛也有一定疗效。神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前28页，总共53页。神经病理性疼痛药物治疗阿片类镇痛剂：

阿片类镇痛剂如羟考酮、曲马多、美沙酮、芬太尼等可能对神经病理性疼痛有效。N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂：NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮和美沙芬)可能对神经病理性疼痛有一定疗效，但副作用较大。对难治的痛性糖尿病性神经病可以试用。神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前29页，总共53页。神经病理性疼痛药物治疗局部用药：

利多卡因贴片或乳膏、辣椒素软膏等可用于疱疹后神经痛的治疗。其他：

可乐定、大麻素等可用于治疗神经病理性疼痛，但需要更多的循证医学证据支持。神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前30页，总共53页。几种常见类型神经病理性疼痛

一、二线治疗药物推荐类型一线推荐二线推荐痛性多神经病加巴喷丁普加巴林三环抗抑郁药拉莫三嗪阿片类文拉法辛度洛西汀曲马多带状疱疹后神经痛加巴喷丁普加巴林局部用利多卡因三环抗抑郁药辣椒素阿片类曲马多丙戊酸盐三叉神经痛卡马西平奥卡西平巴氯芬拉莫三嗪中枢性疼痛阿米替林加巴喷丁普加巴林大麻素拉莫三嗪阿片类神经病理性疼痛诊治的专家共识中华内科杂志2009；48（6）：526-528当前31页，总共53页。非药理治疗（如理疗，心理治疗），某些情况下早期神经阻滞治疗（如复杂区域性疼痛）如果为带状疱疹后神经痛或者局部神经病，开始局部利多卡因治疗开始一线药物单药治疗（加巴喷丁或普加巴林或TCA或SNRI）无效，部分有效或其他诊断诊断Neuropathicpain:apracticalguidefortheclinician.CMAJ.2006Aug1;175(3):265-275.治疗流程图微创介入治疗当前32页，总共53页。开始一线药物单药治疗（加巴喷丁或普加巴林或TCA或SNRI）转向其它一线药物单药治疗（TCA或SNRI或加巴喷丁或普加巴林）添加备用一线药物（TCA或SNRI或加巴喷丁或普加巴林）无效或不耐受部分有效曲马多或吗啡类镇痛剂单药治疗添加曲马多或吗啡类镇痛剂无效或不耐受部分有效微创介入治疗无效或不耐受Neuropathicpain:apracticalguidefortheclinician.CMAJ.2006Aug1;175(3):265-275.当前33页，总共53页。加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的临床应用当前34页，总共53页。一线药物－加巴喷丁

研究进程1993－1994年先后在英国／美国等20多个国家作为治疗癫痫药物上市，目前已有50多个国家在使用该药物2002年加巴喷丁成为第一个被美国FDA批准治疗PHN的药物2002年11月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物美国有50%以上的神经病理性疼痛患者（800万人以上）在使用加巴喷丁2004年国产迭力®（加巴喷丁胶囊）获准上市当前35页，总共53页。加巴喷丁－全新作用机制

阻击病理性疼痛传导拮抗NMDA受体，降低伤害感受系统兴奋性具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用，减少兴奋性氨基酸释放（膜稳定作用）阻断GABA介导的传入通路，减少兴奋性传入信号中国临床药理学与治疗学2003Jun;8(3)当前36页，总共53页。加巴喷丁药代动力学特性吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度和程度，达峰时间Tmax为2-4小时分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率<3%，平均分布容积达50.4(8.0)升，可以迅速通过血脑屏障，约5%-35%集中于脑脊液中，80%分布于脑内消除：加巴喷丁的消除半衰期是5～7小时，90%以上以原形通过肾脏排泄，在人体内的代谢不明显迭力®（加巴喷丁胶囊）说明书OjemannLMet.al,Epilepsia.1988;29:694.Abstract.

当前37页，总共53页。加巴喷丁药代动力学优异，无药物间相互作用加巴喷丁极少与血浆蛋白结合，不影响其它镇痛药物的血药浓度加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶，不影响其它镇痛药物在肝脏代谢加巴喷丁在体内极少代谢，不受其它镇痛药物影响当前38页，总共53页。副作用及注意事项2216名病人对加巴喷丁作为辅助治疗癫痫发作的安全性和耐受性。加巴喷丁最常见的副作用：瞌睡(15.2%)头晕(10.9%)虚弱(6.0%)最严重的副作用：惊厥(0.9%)。McLeanMJ,Epilepsia1999;40;965-72当前39页，总共53页。副作用及注意事项2000年有学者对大剂量服用加巴喷丁的研究证明其具有相对安全性。一名每星期三次血透的肾衰病人每天服用加巴喷丁1800mg,血清检测显示药物浓度为85μg/L（治疗量为2-15μg/L）透析后加巴喷丁的量降到了600mg。而病人并未出现严重的中毒现象。VermaA,StClairEW,RadtkeRA.Acaseofsustainedmassivegabapentinoverdosewithoutserioussideeffects.TherapeuticDrugMonitoring1999;21:615-617.当前40页，总共53页。副作用及注意事项最近有个案报告加巴喷丁引起可逆性的肾功能损和Stevens-Johnson综合征。另有报道重症肌无力患者服用加巴喷丁400mg，三个月停用后出现肌无力加重。Boneva等人用大剂量的加巴喷丁治疗患有实验性自动免疫重症肌无力小鼠，重复神经刺激发现肌肉收缩幅度减小。提示加巴喷丁或许会引起重症肌无力，因此对于患此类疾病的病人应慎用。BonevaN,BrennerT,ArgovZ.Gabapentinmaybehazardousinmyastheniagravis.MuscleNerve2000;23;1204-8当前41页，总共53页。特殊注意事项慢性胰腺炎的患者：尚无充分的使用加巴喷丁的经验，应由医生决定加巴喷丁的使用。驾驶及机械操作：本品作用于中枢神经系统，可引起：镇静、眩晕或类似症状。因此，即便按照规定剂量服用本品，也可降低反应速度，使驾驶能力、操纵复杂机器的能力和在暴露环