拟胆碱药和抗胆碱药（药物化学课件）

拟胆碱药教学培训课件交感神经系统胆碱能神经神经递质:乙酰胆碱ACh传入神经系统中枢神经系统传出神经系统神经系统植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统副交感神经系统乙酰胆碱胆碱能神经简介（一）胆碱能受体的类型{{当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。胆碱受体简介毒蕈碱型受体（简称M受体）烟碱型受体（简称N受体）胆碱能受体N1受体N2受体M受体M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等生理效应。N1受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素。N2受体兴奋时，骨骼肌收缩（二）胆碱能受体被激动时的生理效应N1受体N2受体受体类型生理效应拟胆碱药的分类按作用机制分类胆碱受体激动剂抗胆碱酯酶药拟胆碱药：是一类作用与乙酰胆碱相似的药物毒扁豆碱、溴新斯的明溴吡斯的明卡巴拉汀可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂合成胆碱酯类天然生物碱类毛果芸香碱毒蕈碱氯贝胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱酯酶复活剂有机磷农药碘解磷定氯解磷定一、胆碱受体激动剂（一）天然生物碱类化学名为4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-3-乙基二氢-2-(3H)呋喃酮，又名匹鲁卡品具缩瞳、降低眼内压作用，临床主要用于治疗原发性青光眼物理性质毛果芸香碱白色或类白色结晶性粉末；无臭,遇光易变质;易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚、三氯甲烷;熔点为174～178℃，熔融时同时分解;比旋度为+80º～+83º化学性质1、碱性：含咪唑环2、旋光性：有两个手性碳原子，具有右旋光性3、差向异构化反应**生理活性仅为毛果云香碱的1/20～1/6。毛果芸香碱异毛果芸香碱差向异构化4、对热稳定，可进行热压灭菌；但对光敏感，0.2%水溶液避光保存放置21个月稳定，见光放置21个月则有5%分解。5、具有硝酸盐的特征反应。避光保存化学性质6、碱性条件下易水解：内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。稳定pH：4.0～5.5毛果芸香碱毛果芸香碱钠OH-,H2O化学性质（二）合成胆碱酯类提出疑问：为什么不直接使用乙酰胆碱作为治疗药物？原因：1)乙酰胆碱无选择性，对M受体和N受体都有激动作用，作用广泛，易产生副作用；2)乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，生物利用度低；3)乙酰胆碱分子中含有酯键，化学稳定性差，在体内易水解失活。但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂卡巴胆碱氯贝胆碱药物设计理念：对乙酰胆碱分子中乙酰基部分、季铵基部分进行结构修饰得到乙酰胆碱二、抗胆碱酯酶药（一）可逆性胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱溴吡斯的明加兰他敏毒性大，性质不稳定，来源有限，现已少用。毒性较小，主要用于治疗重症肌无力。用于治疗老年性痴呆（二）不可逆性胆碱酯酶抑制剂作用机制：可与AChE结合，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，使乙酰胆碱酯酶酶活性难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状无临床应用价值，多用作农药杀虫剂知识拓展：有机磷农药对环境的危害1、对海洋生物的危害2、对土壤生物的危害预防为主综合防治（三）乙酰胆碱酯酶复活剂Cl-氯解磷定碘解磷定均含有季铵基团，可与游离的有机磷结合生成无毒化合物排除体外；且可水解磷酸酯键，使中毒的胆碱酯酶恢复活性，用于解救有机磷农药中毒M受体阻断剂教学培训课件抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）：是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，即阻断乙酰胆碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。抗胆碱药的分类抗胆碱药分类N1受体阻断剂M受体阻断剂N2受体阻断剂颠茄生物碱类合成类能可逆性阻断M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛和散瞳。一、颠茄生物碱类颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。阿托品山莨菪碱东莨菪碱樟柳碱几种生物碱中枢作用强弱顺序阿托品山莨菪碱东莨菪碱樟柳碱>>>原因：1、当分子结构中6，7位间有氧桥的存在（例如东莨菪碱和樟柳碱），使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，使中枢作用增强；2、当6位或莨菪酸α位有羟基存在时（例如山莨菪碱和樟柳碱，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。典型药物-----硫酸阿托品化学名：α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物来源：茄科植物曼陀罗、颠茄及莨菪等提取的生物碱莨菪碱（左旋体）遇酸或碱发生消旋化转变为外消旋体即为阿托品。也可以采用全合成的方法得到。硫酸阿托品物理性质：白色结晶或白色结晶性粉末，含一分子结晶水，无臭，味苦。本品极易溶于水，易溶于乙醇，难溶于乙醚、三氯甲烷和丙酮。熔点为190～194℃，熔融时同时分解。硫酸阿托品1、叔胺2、酯键6、结晶水3、莨菪酸5、硫酸盐4、莨菪醇硫酸阿托品的化学结构特征化学性质硫酸阿托品叔胺1、阿托品碱性较强，可与酸成盐，临床上常使用其硫酸盐，硫酸阿托品水溶液呈中性；2、阿托品亦能与多数生物碱显色剂及沉淀试剂反应；3、游离的阿托品碱性较强，可与氯化汞作用，析出黄色氧化汞沉淀。而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以区别。+++硫酸阿托品2、酯键4、易水解：碱性条件下易被水解生成莨菪醇（托品）和消旋莨菪酸（亦称托品酸），其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。阿托品莨菪醇+莨菪酸可发生Vitali反应，是莨菪酸的专属反应提问：根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？防水解措施有:①调节最适宜pH3.5～4.0；②灌封于硬质中性玻璃的安瓿中；③用流通蒸气(100℃)灭菌30min；④加入适量的NaCl作稳定剂。Vitali反应：托烷生物碱类鉴别反应含有莨菪酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生反应过程及现象：用发烟硝酸加热处理，然后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，显深紫色。硫酸阿托品结晶水硫酸盐5、本品水溶液显硫酸盐的鉴别反应6、含有结晶水，易风化临床常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼科诊疗、抗心律失常、抗休克，也可用于有机磷中毒的解救和手术前麻醉给药等。临床应用二、合成类1．半合成的M受体阻断剂溴甲阿托品丁溴东莨菪碱特点：解痉作用增强，中枢副作用降低1．全合成的M受体阻断剂贝那替嗪苯海索哌仑西平3、设计得到的季铵类药物主要有溴丙胺太林（又名普鲁本辛）等。该药物不易透过血脑屏障，中枢作用弱，对胃肠道解痉作用较强。

全合成类M受体阻断剂的开发思路1、分析颠茄类生物碱的结构发现，结构中与乙酰胆碱相似的结构部分是氨基醇酯，不同的是阿托品中的酰基部分取代基较大。根据酰基部分是影响抗胆碱活性的主要因素来设计对阿托品进行结构改造。2、设计得到的具有叔胺结构的药物可进入到中枢，具中枢抗胆碱作用，有贝那替嗪（又名胃复康）、哌仑西平、苯海索、丙环定等。苯海索、丙环定等因疏水性大，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，用于治疗帕金森氏症。创新思维的重要性创新是人类的希望！是民族的希望！是一个国家希望发达的动力！是人们在工作生活能够永葆生机与活力的源泉！物理性质：白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦；易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚。熔点为157～164℃，熔融时同时分解。典型药物---溴丙胺太林临床应用：本品为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，外周M胆碱受体阻断作用与阿托品类似。临床上主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林（又名普鲁本辛）化学性质：含有酯键，碱性条件易水解生成呫吨酸钠。用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。呫吨酸钠溴丙胺太林呫吨酸N-受体阻断剂教学培训课件抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）：是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，即阻断乙酰胆碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。抗胆碱药的分类抗胆碱药分类N1受体阻断剂M受体阻断剂N2受体阻断剂颠茄生物碱类合成类N受体阻断剂N1受体阻断剂N2受体阻断剂N受体阻断剂N1受体阻断剂又称神经节阻断剂，早期用于治疗重症高血压，后因不良反应多，现已少用。N2受体阻断剂又称神经肌肉阻断剂，可以使骨骼肌松弛，临床作为肌松药临床上与全麻药合用，用于辅助麻醉。非去极化型去极化型一、非去极化型肌松药氯化筒箭毒碱作用机制：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，不激活受体，可竞争性拮抗乙酰胆碱与与N2受体结合，使骨骼肌松弛。泮库溴铵是最早用于临床的甾类合成肌松药，其肌松作用强，起效快(4～6min)，持续久(120～180min)，治疗剂量时对心血管系统影响较小，现已作为大手术辅助药的首选药物。苯磺酸顺阿曲库铵属四氢异喹啉类，肌松作用强，起效快(1～2min)，维持时间短，对心血管系统无影响，是比较安全的肌松药。二、去极化型肌松药作用机制：可与N2受体结合并激动受体，使骨骼肌松弛。氯化琥珀胆碱化学名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，为全身麻醉的辅助药，但不良反应较多。氯化琥珀胆碱的物理性质1、白色或几乎白色的结晶性粉末；2、无臭，味咸，有引湿性；3、极易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。4、熔点为157～163℃。

5、本品水溶液呈酸性，pH约为4。