药物合成第八章合成设计原理

药物合成第八章合成设计原理第一页，共五十九页，2022年，8月28日《药物合成反应》课程的教学目的：（1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机合成反应和合成设计原理。（2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。《药物合成反应》课程的重点：（1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。（2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。《药物合成反应》课程的主要内容：前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原反应；第八章为合成设计原理第二页，共五十九页，2022年，8月28日第八章合成设计原理（Principleofsynthesisdesign）一、合成设计的概念：已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。二、合成设计的思想方法、原理属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造性思维方式。随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全合成已经有很大的进展。第三页，共五十九页，2022年，8月28日三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作出较大的贡献。第四页，共五十九页，2022年，8月28日第八章主要内容1、合成设计逻辑学2、逆向合成分析3、仿生合成4、计算机辅助合成设计第五页，共五十九页，2022年，8月28日第一节合成设计逻辑学合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。一、常用术语1、靶分子（targetmolecule）及其变换靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反通常由“靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维，用“”表示，称为“变换”（transform）；并且在原料或中间体下面注明合成反应的主要条件。第六页，共五十九页，2022年，8月28日有机合成反应用“”表示，称为“合成”（synthesis

）如：靶份子中间体1中间体2中间体3……..原料（主要反应条件1）（主要反应条件2）例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine1）合成设计：第七页，共五十九页，2022年，8月28日第八页，共五十九页，2022年，8月28日2、合成子及其等价试剂“合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂”（equivalentreagent）也可用“分子片段”（moleculepiece）表示，现在常用合成切块(buildingblock)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。（一）、离子合成子离子合成子可分为：（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子”(accept)（2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)第九页，共五十九页，2022年，8月28日在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能团的相对位置。（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“a1”,“d1”-合成子。（2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“a2”,“d2”-合成子。（3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子”（alkylationsynthon），用Ra-

或Rd-合成子表示。（4）与“an”,“dn”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负电荷的杂原子，称为“a0”,“d0”-合成子。（二）、自由基合成子——称为“r-合成子”（三）、周环反应合成子——称为“e-合成子”第十页，共五十九页，2022年，8月28日合成子类型例子等价试剂官能团d-合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-CCNH2LiCCNH2NH2RdMe-MeLi—a-合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+MeS+Br—表8-1不同类型合成子及其等价试剂第十一页，共五十九页，2022年，8月28日3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419（1）逆向切断（antitheticaldisconnection）简称“dis”（2）逆向连接（antitheticalconnection）简称“con”（3）逆向重排（antitheticalrearrangement）简称“rearr”表8-2逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子靶分子合成子试剂和反应条件逆向单基团切断～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF；（2）NH4Cl/H2O＋-第十二页，共五十九页，2022年，8月28日靶分子合成子试剂和反应条件逆向双基团切断异裂方式～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O＋-第十三页，共五十九页，2022年，8月28日靶分子合成子试剂和反应条件逆向双基团切断均裂方式retro-acylointransform(1)Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O～第十四页，共五十九页，2022年，8月28日靶分子合成子=试剂和反应条件逆向电环切断retro-Diels-Aldertransform(1)PhH/加热/hydroquinone第十五页，共五十九页，2022年，8月28日靶分子合成子试剂和反应条件逆向连接retro-ozonationtransform(1)O3/Me2S/CH2Cl,-78℃第十六页，共五十九页，2022年，8月28日靶分子合成子试剂和反应条件逆向重排retro-Beckmanntransform(1)H2SO4/加热第十七页，共五十九页，2022年，8月28日4、逆向官能团互换不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种Antitheticalfunctionalgroupinterconversion(FGI)Antitheticalfunctionalgroupaddition(FGA)Antitheticalfunctionalgroupremoval(FGR)变换的目的：（1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子，alternativetargetmolecule）。（2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。（3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。第十八页，共五十九页，2022年，8月28日表8-3

逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团互换

FGI(1)CrO3/H2SO4/Me2CO(2)Hg2SO4/CH3CN(3)Hg2SO4/aq.H2SO4第十九页，共五十九页，2022年，8月28日表8-3

逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团添加

FGA(1)H+

/加热(2)H2/Pd-C/EtOH第二十页，共五十九页，2022年，8月28日表8-3

逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团除去

FGR(1)LDA/THF/-25℃(2)O2/-25℃(3)I-/H2O第二十一页，共五十九页，2022年，8月28日二、合成路线的评价1、合成树（synthesistree）的概念将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列组合而构成的树状形式。第二十二页，共五十九页，2022年，8月28日第二十三页，共五十九页，2022年，8月28日思考：由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷尽的，化合物（2）有21个碳原子，而可能的合成路线有6.2×1023种。哪一条路线最理想？如何评价？评价标准是什么？用到什么技术？2、评价标准——效率和安全（一）反应步数和总收率所需原料重量的总和（wsm）值越小，经济效率越高。反应步数越少，经济效率也越高。降低wsm值的方法：（1）提高会聚性（2）利用多重建架反应（3）采用自动连贯性过程(2)第二十四页，共五十九页，2022年，8月28日（1）提高会聚性——会聚性程度越高，效率越高会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。直线性合成完全会聚性合成部分会聚性合成（T）（T）（T）其中，圆点表示合成子或中间体；“—”表示有机反应（T）表示靶分子第二十五页，共五十九页，2022年，8月28日有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积，反应步骤愈少，总产率愈高。如果每步产率都为80%，则10步反应总产率为10.7%，而三步反应总产率为51.2%。直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗大；完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如：总产率59%73%直线性合成完全会聚性合成第二十六页，共五十九页，2022年，8月28日例：雌酮(estrone)的工业合成第二十七页，共五十九页，2022年，8月28日合成子(3)+合成子(4)的合成过程：第二十八页，共五十九页，2022年，8月28日雌酮(estrone)的全合成过程：完全会聚性合成第二十九页，共五十九页，2022年，8月28日雌酮第三十页，共五十九页，2022年，8月28日有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也可以得到完全会聚式的合成路线。例如，类胡萝卜素的生物合成中间体Prephytoene(4)合成设计。参考课本P422~423。第三十一页，共五十九页，2022年，8月28日（2）利用多重建架反应在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多重建架反应（multipleconstruction）。例如，利用Johnson甾体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。℃78%48%Nu-H+第三十二页，共五十九页，2022年，8月28日例如，具有抑制ACAT（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产物（+）-pyripyopeneA的中间体萘烷化合物（7）合成路线。（+）-pyripyopeneA（7）第三十三页，共五十九页，2022年，8月28日对于具有对称性的靶分子也可以利用多重建架反应提高合成效率。例如，对称性分子鲨烯（squalene，8）从丁二醛出发，经二次格氏反应、Claisen重排和亚甲基化进行制备。第三十四页，共五十九页，2022年，8月28日第三十五页，共五十九页，2022年，8月28日例如，鹰爪豆碱（sparteine，9）经过二次Mannich反应合成得到。第三十六页，共五十九页，2022年，8月28日（3）采用自动连贯性过程简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯性过程（self-consistentsequence）。例如，近来的“多组分Domino反应（multi-componnentDominoreation）”已经得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考课本P470。第三十七页，共五十九页，2022年，8月28日（4）减少官能团转化反应在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以提高合成效率。（5）其他因素如选用大分子为原料等。第三十八页，共五十九页，2022年，8月28日（二）、原料和试剂对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。（三）、操作和安全等条件在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。例如，PGF2α的中间体（10）的制备。（10）实验法工业法第三十九页，共五十九页，2022年，8月28日3、合成路线的选择原则：（1）成功率高原则。（2）经济核算合理原则：原料价廉易得、副反应少，产率高、条件温和、反应步骤少、采用完全会聚性合成。（3）反应原子经济性原则：合成反应中副产物分子所含原子的数目和质量尽可能少。（4）创造性原则。第四十页，共五十九页，2022年，8月28日三、文献方法的应用及发展通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计，找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和简化操作。例如，喜树碱（camptothecin）中间体（11）中的喹啉环可以通过Friedlander反应合成得到。Friedlander（11）第四十一页，共五十九页，2022年，8月28日例如，利用Pictet-Spengler和Bischer-Napieraiski环合反应可以顺利合成具有生理活性的1-芳杂基-取代-β-咔啉（12），哈尔明醇（13）和双-β-咔啉化合物。具体参考P426~427。Pictet-Spengler第四十二页，共五十九页，2022年，8月28日对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成为某些化合物的制备方法而得到应用。例如，α-芳基脂肪酸类型非甾体消炎药（14）的合成路线的改进方法。115℃，0.5~4h浓（14）第四十三页，共五十九页，2022年，8月28日对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，Johnson经过启发，设计合成了化合物（20）。具体参考P427~428。（21）75%第四十四页，共五十九页，2022年，8月28日（20）（23）（22）第四十五页，共五十九页，2022年，8月28日四、合成策略1、由原料而确定策略在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（vincamine）（26）的仿生合成法。（24）（25）（26）第四十六页，共五十九页，2022年，8月28日2、由化学反应确定的策略例如，多取代咪唑烷（27）可以作为四氢叶酸的模拟物来转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。（27）第四十七页，共五十九页，2022年，8月28日3、由靶分子或结构多样性确定合成策略由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展根据结构多样性而定的