治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座

第一节治疗药品监测

一、概述治疗药品监测therapeuticdrugmornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第1页TDM定义定义：经过灵敏可靠方法，检测病人血液或其它体液中药品浓度，获取相关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案制订和调整，以及药品中毒诊疗和治疗，以确保药品治疗有效性和安全性。

TDM使用，使临床医生在给予患者药品治疗时候，能经过监测血药浓度知道为何患者在特定药品剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药品治疗剂量依然出现药品副作用。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第2页TDM临床意义使给药方案个体化

诊疗和处理药品过量中毒

进行临床药代动力学和药效学研究，探讨新药给药方案

提升治疗成功率

降低治疗费用

防止法律纠纷治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第3页药品体内过程与血液中药品关系

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第4页名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L扑

米

酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶

碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些药品安全有效血清药品浓度范围治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第5页传统治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能到达预期疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不一样患者对剂量需求是不一样。这一不一样源于以下各种原因:

①个体差异。②药品剂型给药路径及生物利用度。③疾病情况。

④合并用药引发药品相互作用等等。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第6页只有针对每个病人详细情况制订出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药品治疗安全有效。在没有TDM技术以前，极难做到个体化给药。因为临床医生缺乏判断药品在体内情况客观指标，也就无从找出上述原因中是哪些在起作用。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第7页抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区分是剂量不足未到达疗效还是过量引发毒性反应，难以确定安全有效剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，造成治疗失败；而对另一些人而言，则可能引发毒性反应。举例：治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第8页前者常被误认为是药品无效(或选择不妥)，后者则被认为是病人对药品耐受性太差，所以放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者心脏却可能一直未能处于有效药品浓度控制之下。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第9页

多年来，国内外以充分必定TDM对药品治疗指导与评价作用:

比如，

经过TDM和个体给药方案，使癫痫发作控制率从47％：提升到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第10页二.血药浓度与药理效应对大多药品而言，药理作用强弱和连续时间，与药品受体部位浓度呈正比。直接测定受体部位浓度是一件很困难事，当前尚无法做到治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第11页通常我们只能测定血液中药品浓度。血液中药品浓度与细胞外液及细胞内液药品浓度形成一个可逆平衡。所以，血液中药品浓度间接反应了药品在受体部位浓度。药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量相关性治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第12页举例：如保泰松抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10—20μg／ml之间。而剂量与血药浓度之间相关较差。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第13页有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)仅11例(26.2％)，低于10μg／m123例(54.8％)，高于20μg／ml8例(19％)，其中有三例超出30μg／ml。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第14页治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第15页三TDM临床指征在临床上，并不是全部药品或在全部情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效间接指标。当药品本身含有客观而简便效应指标时，就无须进行血浓监测。一个良好临床指标总是优于血药浓度监测。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第16页（一）TDM临床指征⑴药品有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大血药浓度范围差异药品，如三环类抗抑郁药；⑶含有非线形药代动力学特征药品，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第17页⑷肝肾功效不全或衰竭患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）药品时。以及胃肠道功效不良患者口服一些药品时；⑸长久用药患者，依从性差，不按医嘱用药；或者一些药品长久使用后产生耐受性；或诱导（或抑制）肝药酶活性而引发药效降低（或升高），以及原因不明药效改变；治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第18页⑹怀疑患者药品中毒，尤其有药品中毒症状与剂量不足症状类似，而临床又不能区分。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效；治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第19页需进行TDM药品

分类药

品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第20页（二）决定是否进行TDM标准并不是全部情况下都要进行TDM。即使那些需要TDM药品也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征，详细指征因药而异。以下问题是近年来相关TDM临床指征普通性标准，在决定TDM前应该明确。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第21页a.病人是否使用了适用其病症最正确药品？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间关系是否适合用于病情？d.药品对于这类病症有效范围是否很窄？治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第22页e.药动学参数是否因病人内在变异或其它干扰原因而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定结果是否会显著改变临床决议并提供更多信息？假如上述问题都得到了必定回答，则TDM将是合理和有意义。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第23页四、TDM实施方法（一）TDM流程申请取样数据处理测定结果解释治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第24页(二)取样时间单剂量给药时，依据药品动力学特点，选择药品在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度到达稳态后采血，以考查与目标浓度(安全有效范围)符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度靠近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或抢救时，随时采血。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第25页（三）测定什么1.原形药品浓度2.游离药品浓度3.活性代谢物4.对映体监测治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第26页(四)血药浓度测定方法光谱法色谱法免疫法治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第27页1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：a：设备简单

b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第28页2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳

b：可对各种药品同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第29页液质联用（LC-MS）——确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药品治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第30页2.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结正当(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第31页血药浓度测定仪器仪器：美国雅培企业IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第32页荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，能够自由转动，发出绿光总是与蓝色激发光在不一样平面，偏振便消失了。所以，在溶液中分子旋光偏振程度与分子体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第33页在试剂盒内包含一定量荧光素标识药品，即标识抗原(F-Ag)，以及一定量抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标识抗原荧光偏振度。偏振度改变程度与F-Ag-Ab浓度呈正相关。假如试管内加有血样，其中药品(抗原Ag)将会与标识抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab生成量降低。血药浓度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，荧光偏振度改变越小；亦即待测样品中药品浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系成为我们定量测定血药浓度基础。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第34页五TDM结果解释对TDM结果解释关系到临床决议，意义重大，必须结合病人临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第35页（一）TDM结果解释内容了解患者情况，建立药历依据信息，设计个体化方案治疗方案调整治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第36页(二)有效血药浓度范围多数药品血药浓度与药理效应含有良好相关性。这种相关性甚至连续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间血药浓度范围。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第37页依据血药浓度与药效关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围

血浆药品浓度与药效关系

治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度最小有效浓度治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第38页有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察基础之上，是对大部分人而言有效且能很好耐受范围，并不适合用于每个人和每一个详细情况。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第39页比如，普通人茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有老年患者有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度到达10.7μg／ml（普通人MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间相关可能因一些原因如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不一样于普通人。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第40页为了防止死搬硬套有效浓度所造成治疗失误，近年来有些人提出目标浓度概念。与有效浓度范围不一样，目标浓度无绝正确上下限也不是大量数据统计结果，而是依据详细病情和药品治疗目标效应为详细病人设定血药浓度目标值。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第41页（三）掌握必要资料

首先应该重视病人资料搜集。下述资料均与血药浓度解释相关。1.年纪

2.体重、身高3.合并用药4.剂量、服药时间、采血时间5.病史、用药史、诊疗、肝肾功效、血浆蛋白含量等6.病人依从性7.其它疾病影响

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第42页第二节给药方案设计及调整

临床给药方案，在依据病情和适应证选定最正确药品之后，通常指确定药品剂型、给药路径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第43页设计或调整给药方案，首先必须明确两点：

(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数确实定治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第44页一、给药方案设计（一）负荷剂量和维持剂量（二）给药方案1.半衰期短药品2.半衰期中等药品3.半衰期长药品治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第45页负荷剂量血管外给药Ass=CSS·Vd/F血管内给药Ass=CSS·Vd静脉推注+静滴负荷剂量Ass=1.44t1/2·D/τ维持剂量D/τ治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第46页给药方案设计

(时间)一依据半衰期确定给药方案半衰期短，治疗窗宽，如青霉素：适当增加剂量和给药间隔，；TI小，采取静滴，如氨茶碱；半衰期长：给药间隔短，降低波动治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第47页治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第48页依据平均稳态血药浓度单室模型多剂量静滴治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第49页使Css控制在一定范围内给药方案单室模型屡次静注治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第50页二、利用血药浓度调整给药方案

(一)稳态一点法屡次用药当血药浓度到达稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可依据下式对原有给药方案进行调整。

D’=D×(C’/C)

D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第51页屡次用药CSS=F/CL×D/τ

CSS（已到达）/D/τ（现用）

=CSS（需要）/D/τ（调整）

给药速度治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第52页

(1)使用该公式条件是，血药浓度与剂量成线性关系。

(2)采血必须在血药浓度到达稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座第53页例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人调整剂量？解：茶碱t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱有效浓度最低值普通为7g/ml，所以设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。治疗药物监测TDM和给药方案专家讲座