药物不良反应与药源性疾病详解演示文稿

药物不良反应与药源性疾病版详解演示文稿当前1页，总共30页。（优选）药物不良反应与药源性疾病版当前2页，总共30页。1、定义：

药物不良反应：凡不符合用药目的，并给患者带来不适或痛苦的反应。

药源性疾病：药物引起人体结构或功能损害，伴有系列临床症状出现，是药物不良反应的严重结果。

2、分类：

A型反应：与药物剂量有关。

B型反应：与药物剂量无关，与遗传有关。一、药源性疾病及其分类当前3页，总共30页。A型和B型药源性反应特点

A型反应B型反应

反应性质 定量 定性

可预见性 可 无

发生率 高 低

死亡率 低 高

肝或肾功能障碍 毒性增加 不影响

预防 调整剂量 避免用药

治疗 调整剂量 停止用药当前4页，总共30页。(一)药物因素

1、药物不良反应

有毒性作用、停药反应、依赖性、变态反应、特异质反应、致癌、致突变和致畸作用。二、药源性疾病的病因学基础当前5页，总共30页。具有致癌、致突变和致畸作用作用的药物有抗肿瘤药物、抗生素、抗精神病药、抗惊厥药、免疫抑制药、口服避孕药等。前致癌物致癌物大分子物质DNA加合物致癌前突变物致突变物

致突变 致畸作用当前6页，总共30页。具有致癌作用的药物抗肿瘤药物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、柔红霉素、美法仑、丝裂霉素、丙卡巴肼、链佐星、尿嘧啶氮芥其它类药物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠当前7页，总共30页。2、联合用药与药物相互作用

(1)定义

联合用药：多种药物联合应用。

药物相互作用：

广义是指联合用药时疗效或毒性的变化。

狭义是指联合用药时疗效降低或毒性增加。当前8页，总共30页。(2)药物相互作用的发生机制

①药剂学药物相互作用

或体外药物相互作用、配伍禁忌

庆大霉素与羧苄西林

过酸药与过碱药

盐酸氯丙嗪与异戊巴比妥钠当前9页，总共30页。②药动学药物相互作用吸收过程： 胃肠运动 肠道pH和药物解离度 离子结合作用 间接作用分布过程： 竞争蛋白结合部位 体液pH的影响 组织血流量当前10页，总共30页。代谢过程： 酶诱导作用 酶抑制作用排泄过程： 竞争拮抗肾小管分泌 尿液pH值与肾小管重吸收

当前11页，总共30页。当前12页，总共30页。临床意义:药物中毒的解救如服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性药物美加明排泄。当前13页，总共30页。由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有： 阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。当前14页，总共30页。③药效学药物相互作用

协同作用

相加作用：AB=A+B阿司匹林+醋氨酚

增强作用：AB>A+B麦角胺+咖啡因

拮抗作用：

AB<A+B维生素K+双香豆素当前15页，总共30页。(二)遗传因素(先天性因素)

1、遗传因素对药动学的影响

药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄各环节都可能受遗传因素影响而有差异。

例如幼年型恶性贫血、遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷、乙酰化多态性、CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗、过氧化氢酶缺陷、司可林窒息、有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。当前16页，总共30页。

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药

物

遗传表型

临床效应━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━异烟肼

慢乙酰化

发生多发性周围神经炎 快乙酰化

治疗结核一周用药1-2次时，疗效降低 有肝脏毒性，特别是与利福平合用时肼屈嗪

慢乙酰化

易产生抗核抗体和引起红斑狼疮综合征 快乙酰化

需大剂量才能维持稳态浓度普鲁卡慢乙酰化

易产生抗核抗体和引起红斑狼疮综合征因胺

快乙酰化

需增加药物剂量才能控制高血压氨苯砜

慢乙酰化

易发生急性溶血性贫血 快乙酰化

需应用大剂量才能控制皮炎性庖疹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表2不同乙酰化表型患者在药物治疗过程中可能产生的后果当前17页，总共30页。异烟肼乙酰化多态性 常染色体遗传人群调查呈不连续多态分布有种族差异当前18页，总共30页。2、遗传因素对药效学的影响

遗传因素也可使药物的靶组织(细胞)结构或功能发生变异。

例如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、恶性高热、1肾上腺素受体基因多态性、血管紧张素Ⅱ1型受体基因多态性。当前19页，总共30页。图1磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷X连锁不完全显性遗传，有种族差异服用某些药物和食物后，可出现急性溶血。当前20页，总共30页。图2香豆素类药物抗凝作用

香豆素耐受性常染色体显性遗传当前21页，总共30页。(三)获得性因素(后天性因素)

1、肝疾患

大多数药物代谢减少，生物利用度增加

肝病致合成功能降低

肝硬化腹水，水电解质失衡

2、肾疾患

排泄功能降低

尿蛋白排泄增加 fibrosis当前22页，总共30页。(四) 生理因素

1、年龄

新生儿、老年人

2、性别

男性代谢能力高于女性

3、妊娠

胎儿：胎盘的非屏障作用、代谢能力弱当前23页，总共30页。(一)主要诊断依据

1、是否以前有该药结论性报告

2、与所用药物的时序性、撤药试验、激惹现象

3、排除干扰因素

4、安慰剂试验表现阴性

5、以前是否有类似用药史三、药源性疾病的诊断及处理当前24页，总共30页。(二)处理原则

1、停药

2、严重时对症治疗，如选用特异性拮抗药

3、避免再次用药当前25页，总共30页。1、药物不良反应和药源性疾病监测的重要性

是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。

重要实例：(1)反应停事件

(2)氯氮平

(3)替马沙星 四、药物不良反应和药源性疾病的监测当前26页，总共30页。表2.自反应停事件后发现的重要药物不良反应

不良反应

药物 发现方法

眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究当前27页，总共30页。2、监测方法

①列队研究

回顾性研究：将一特定反应按是否用药分组，比较差异。

前瞻性研究：预先设定用药、不用药组，定向有目的随访，资料搜集全。

②病例对照研究：按是否出现不良反应分组。如反应停事件的研究。

③自愿呈报系统：自发性报告当前28页，总共30页。五、重要脏器的药源性疾病1.药源性肝病中毒性肝病：