有机合成课件第8分析法jxau

Chapter

8

RetrosyntheticAnalysisandOrganicSynthesisDesign主要讲授内容8.1引言8.2逆合成分析的基本概念8.3逆合成分析步骤与原则8.4重要化合物的逆合成分析8.5有机合成路线设计应用8.1引言Introdaction

8.1.1

有机合成设计

(DesignonOrganicSynthesis

)有机合成是以有机反应为工具，通过合理设计的合成路线，从一个简单分子合成复杂分子的全过程。1.有机合成的目的

为认识和改造自然，人类竭力合成各种天然化合物以期了解构成自然界的有机物及其结构与功能之间的关系。

为满足人类活动越来越多的各种需要（如药物、信息、宇航等高科技材料中的有效物质等），化学家不断合成自然界中已经存在的天然化合物或根本就不存在的新化合物。有机合成的发展趋势不是盲目地追求新的化合物，而是去设计合成预期有优良性能的或具有重大意义的化合物。2.有机合成的基本要求用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、环境友好等特点。3.有机合成面临的挑战

首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到的化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的构型和构造。

其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路线。4.有机合成设计

有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤其是对复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就是合成设计工作，它是有机合成的灵魂。

早期合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作“艺术”的分子建筑的精细工作，一些复杂天然产物的合成中所显示出的巧妙的合成路线确实使人赏心悦目，这样的合成似乎只能是艺术大师的作品，因为每一个目标分子的合成都没有可以采用的通用原则和步骤。

20世纪60年代以后，在大量天然产物分子成功全合成的基础上，有机合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方法探讨合成计划中的战略、战术。其中最著名、影响最大的是由E.J.Corey提出并发展的逆合成分析等概念，由此形成了当今有机合成中最为普遍接受的设计方法论。8.1.2

逆合成分析原理

(Retrosyntheticanalysis)有机合成：合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。原料中间物目标分子(产物)Targetmolecule,TM反应反应逆合成分析：逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售结构相同为止。目标分子官能团转化另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)E.J.Corey提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过逆推法，由繁到简地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而后形成由简到繁的复杂分子合成路线。逆合成转变前体的前体原料(起始物)Startingmaterial,SM复杂分子逆合成：多路线逆合成分析示意图Corey的有机合成设计原理，提供了一种规范的、系统的有机合成实践活动，获得1990年诺贝尔化学奖。8.2逆合成分析的基本概念ConceptofRetrosyntheticanalysis

在有机合成专著和文献中，运用逆合成分析法进行有机合成设计经常用到下列概念。8.2.1切断与合成子

(Disconnection

andSynthon)1.切断（disconnection）切断要将分子的一个键断开，是成键的逆过程。切断

：切断的符号：有关化学键切断用波纹线垂直标在该键上。表示“逆推得到”的分子碎片，目标分子可由这些碎片合成。表示合成反应，即从反应物到产物。碳-碳键形成的方式与可能：一个碳-碳单键可视为在两个原子之间共享一对电子。碳碳单键的形成可以有2种方式

5种可能。方式1：由一个碳原子提供两个电子作为共享电子，也就是通过一个碳亲核体和一个碳亲电体的离子型（极性）结合以形成碳-碳键。表中：通常并非都是完整的正离子和负离子，也可以是被极化的带部分正电荷或部分负电荷的亲核体或亲电体。方式2：每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是通过两个碳自由基结合形成碳-碳键。

表中：形成碳-碳键的反应可由两个自由基结合而成(表示为·/.)；而且可以由一方提供自由基与另一自由基接受体结合而成，用类似于极性反应(+/-)的符号(·/。)来表示这一过程。2.合成子（synthon）

合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。Example:合成反应：通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助于确定合成路线该用的试剂。3.合成等效体（syntheticequivalent）由于合成子是想象中的分子碎片，+/-所表示只是其反应性，在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。合成等效体：能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功能的稳定化合物。Example1:醇的切断

合成等效体合成子Example2:酮的切断

酰基切断方式：合成子合成等效体β-切断方式：合成子合成等效体Example3:双烯合成产物的切断

合成子与合成等效体相同合成子与合成等效体关系：

合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。

合成子有4种不同类型：

受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成

子，如碳正离子合成子。

给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成

子，如碳负离子合成子。

自由基合成子（用r表示）。

中性分子合成子（用e表示）。问题什么是逆合成分析中合理的切断？合成子合理对应的反应：

合成等价体8.2.2官能团转变(FGI)

(FunctionalGroupInterconversion)

FGI的作用：逆合成分析中，把一个官能团转换成另一种官能团的操作——通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。

FGI的目的：官能团转变是为切断做必要的准备，使切断可确切地对应于某个反应，从而使一种切断成为可能。

FGI

的符号：Example:长链烷基苯的合成

问题：直接烷基化可以吗？逆合成分析：合成路线推导：8.2.3官能团添加(FGA)

(FunctionalGroupAddition)

FGA的作用：逆合成分析的一个重要操作——在不同的位置引入不同的官能团可导向不同的切断。

FGA使用的场合：

分子或分子中特定位置不含官能团——合成中进行官能团

转化。

反应需要选择性控制——在合成中引入活化基或保护基。

FGA的符号：Example1:9－甲基八氢化萘的合成分子内不含任何官能团，直接合成非常困难。若根据骨架的特征，在适当位置引入官能团，可导向不同的切断。逆合成分析：Example2四环素中间体5-甲氧基四氢化萘-1-酮的合成Fridel-Crafts酰化反应是构建四氢化萘环系的重要方法逆合成分析：由Clemmensen反应消除8.2.4重接

(Reconnection)

重接的作用：在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。

重接的场合：（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。Example15－苯基－5－氧代戊酸的合成

（2）进行立体化学控制与化学选择性控制的一种手段。Example2蚁王标记素的合成Faranal——蚁王标记素逆Wittig切断δ

-

羟基醛

中间体5－羟基－2，3－二甲基戊醛的逆合成分析这一逆合成分析的基本思路是通过Diels-Alder环加成反应控制两个甲基的立体化学。练习与作业：1.解释下列术语的含义。2.解释下列字符的含义。合成子合成等效体FGAFGI逆合成分析原子经济性理想的合成8.3逆合成分析的步骤及技巧StepandSkillof

Retrosyntheticanalysis

8.3.1逆合成分析步骤

(Step

ofRetrosyntheticanalysis)有机合成的逆合成分析基本步骤：(1)根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；

(2)找出对应于合成子的试剂或合成等效体；

(3)按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。Example:1－苯基－1－丁醇的逆合成分析逆合成分析三部曲解析：

（1）根据分子的结构特点确定对某一化学键进行切断。（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体。A法：Ph－C键的切断合成等效体合成等效体??合成子

B法：C－H键的切断苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：合成等效体（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。A法：Ph－C键的切断的合成路线

B法：C－H键的切断的合成路线实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。8.3.2逆合成分析合理切断的技巧

(Skill

ofRetrosyntheticanalysis)逆合成分析合理切断的技巧：

（1）导向最大程度的简化和更简单、更易得的前体。Example1:2-环己基-2-丙醇的逆合成分析合理的合成路线

（2）导向具有合理(常规)反应性的合成子，以便找到相应的试剂或合成等效体。Example2:2-乙基戊酸的逆合成分析合理反应性的合成子(3)对应于已知的合成反应，充分利用官能团的特征,以便利用特殊反应。Example1:利用Diels-Alder反应的切断合成路线为：（4）合理利用分子的内在对称性或潜在对称性导向有效的切断。有些目标分子包含或隐含着对称结构，可以利用这种结构上的对称性来简化合成路线。Example1:托品酮的合成与多键同时切断Example2:4－哌啶酮的逆Mannich反应切断Example3:潜在对称性的利用及导向有效切断TM

——无对称性TM

——潜在对称性简洁的合成路线：

（5）合理利用碳－杂原子键易于形成的特点，对其进行切断。有机化合物中常见含碳－杂原子键官能团：连接杂原子(如O、N、S等原子)的化学键往往是不稳定的，而且合成过程中易于再连接，所以切断杂原子键对合成路线的设计是有利的。Example1:乙基叔丁基醚的切断Example2:

2－庚基－4－丁内脂的逆合成分析

合成路线推导：

(6)通过共用原子法及在支链处切断，可指导多环分子的切断。多环化合物切断的要领是，首先确定连接连接两个环的共用原子，然后根据官能团的特征在连接处切断，达到快速简化问题的目的。Example1:乙1,3,3-三甲基二环[2.2.1]-2-庚酮的切断8.4重要化合物逆合成分析RetrosyntheticanalysisofImportantcompounds

8.4.1单一官能团化合物

(

Singlefunctionalgroupcompounds)1.简单醇类化合物(Simplealcohols)

选择最稳定的负离子处进行切断。Example1:2-甲基-2-羟基丙腈的切断Example2:2－苯基－3－丁炔－2－醇的逆合成分析合理的合成路线：Example3:

2-甲基-2-苯基-2-丁醇的逆合成分析合理的合成路线：Example3:2-环己基-2-丙醇的逆合成分析合理的合成路线：

叔醇

＝

羧酸酯

＋2Grignardreagent

带有两个相同取代基的叔醇与仲醇的切断

仲醇

＝

甲酸酯

＋2Grignardreagent

Example1:3-苯基-3-戊醇的逆合成分析合理的合成路线：Example2:3－环己烯基二苯甲醇的逆合成分析合理的合成路线：Example3:乙酸-1,5-二苯基-2-戊酯的逆合成分析合理的合成路线：

利用还原方法官能团转换为羟基：关注试剂还原能力

NaBH4

:

只能还原醛和酮，不能还原酯

LiAlH4

:

能还原所有羰基化合物Example1:3-环己烯基甲醇的逆合成分析涉及H－还原时，可以看成官能团互换（FGI）的过程。遇到下列结构，FGI到醇是一种很好的合成思路2.醇的衍生物(Derivativesofalcohol)Example1:醇羟基的官能团转换3.简单烯的切断(Disconnectionofsimplealkene)

官能团转换：与水的加成Example1:烯基的官能团转换与切断合理的合成路线：Example2:烯基的官能团转换与切断FGI

——是否可行？为什么？合理的合成路线：

切断：对应于Wittig反应Example1:烯基的切断简单、原料易得合理的合成路线：4.芳香酮的切断(Disconnectionofaromaticketone)

切断A：依据芳烃酰基化反应

切断B：依据碳负离子的取代反应

5.控制与保护(Controllingandprotection)

羰基保护：

反应取向：T.M.

6.简单酮和羧酸的切断

(Disconnectionofsimpleketoneandacid)合成路线推导：合成路线推导：

Example1:

4-(3-环己烯基)丙酸的切断逆合成分析：

7.长链烷烃的切断

（Disconnectionoflongchainalkane）8.4.2双官能团化合物

（Bifunctionalgroupcompounds

)双官能团化合物主要包括1,1-、1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-双官能团等化合物。

1.1,1-双官能团化合物

(1,1-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,1-双官能团化合物主要包括α-氰醇、α-羟基酸和缩酮等化合物。

α-氰醇：氰基视作官能团，逆合成分析可推知由酮和氰负离子反应获得。α-氰醇在酸或碱催化下水解生成α-羟基酸。

缩酮：缩酮可以视作单官能团多建切断的逆合成分析，可以被分拆为酮和二醇，相当直观。Example1:2-甲基-2-羟基丁酸的合成逆合成分析：合成路线推导：Example2:2-丁烯-1,4-二醇缩丙酮的合成逆合成分析：合成路线推导：Example3:2-(2-甲基丙基)-3-羟基丁二酸的合成逆合成分析：合成路线推导：

2.1,2-双官能团化合物

(1,2-Bifunctionalgroupcompounds

)1,2-二醇(1,2-Diols)

1,2-二醇类化合物可由烯烃氧化、环氧乙烷加成来制备，所以切断1,2-二醇一般先官能团转化为烯烃再进行切断。官能团转换与切断通法A：Wittigreaction逆合成分析：Example1:1-羟基苯甲基-1-环戊醇的合成合成路线推导：Example2:1-苄氧甲基-1-环己醇的合成逆合成分析：合成路线推导：间氯过苯甲酸Example3:5,6-二羟基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯缩丙酮的合成逆合成分析：合成路线推导：官能团转换与切断通法B：如果是对称的1,2-二醇类化合物，则利用两分子酮的还原耦合直接制备，耦合剂是Mg-Hg-TiCl4。Example1:2,3-二苯基丙酸的合成合成路线推导：作业：

由逆合成分析法，推导下列化合物的合成路线。(2)α-羟基酮

(2-hydroxyketones)

α-羟基酮可利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后三键水和来制备。

切断与官能团转换通法：苯偶姻反应(Benzoinreaction)：α-羟基酮合成的特例

α-羟基酮还可利用双分子酯的酮醇缩合反应来制备。Example1:2,2,5,5-四甲基-1-氧代环戊烷-2-酮的合成逆合成分析：合成路线推导：Example2:2,3,4,5-四苯基-2,4-环戊二烯-1-酮的合成逆合成分析：合成路线推导：

3.1,3-双官能团化合物

(1,3-Bifunctionalgroupcompounds

)3-羟基羰基化合物(3-hydroxycarbonylcompounds)

β-羟基羰基化合物是羟醛(酮)缩合的产物，所以切断的依据是羟醛(酮)缩合反应。

切断与官能团转换通法：Example1:3-羟基羰基化合物的切断合理的切断由苯偶姻反应产物氧化获得(2)

α,β-不饱和羰基化合物(2,3-unsaturatedcarbonylcompounds)

β-羟基羰基化合物脱水形成α,β-不饱和羰基化合物，切断的依据是它的合成反应。α,β-不饱和羰基化合物的合成反应归纳：切断与官能团转换通法：切断与官能团转换简单例子：Example1:设计二环[4.3.0]-6-癸烯-7-酮的合成路线逆合成分析：合成路线推导：Example2:3-(2-呋喃基)丙烯酸的合成逆合成分析：合成路线推导：Example3:2,9-二甲基二环[4.4.0]-1,9-癸二烯的合成逆合成分析：合成路线推导：Mannich反应与2,3-烯酮(2,3-ketenone)的合成切断与官能团转换通法：逆合成分析简单实例：

1,3-二羰基化合物

(1,3-dicarbonylcompound)切断与官能团转换通法：切断与官能团转换简单例子：

4.1,4-双官能团化合物

(1,4-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,4-双官能团化合物主要包括1,4-二羰基化合物和4-羟基羰基化合物等。1,4-二羰基化合物

(1,4-dicarbonylcompound)

切断与官能团转换通法A：正常的亲核性合成子(d2)反常的亲电性合成子(a2):合成等效体——α-卤代酮(酸、酯)

切断与官能团转换通法B：硫代缩醛负离子与α,β-不饱和羰基化合物反应不理想or脂肪族硝基化合物与α,β-不饱和羰基化合物反应理想酸性条件转变为酮

Nef反应：4–羟基羰基化合物

(4-hydroxycarbonylcompound)

切断与官能团转换通法A：亲电合成子的合成等效体亲核合成子的合成等效体Example1Example2:设计5-溴-2-戊酮的合成路线逆合成分析：合成路线推导：

切断与官能团转换通法B：作业：

由逆合成分析法，推导下列化合物的合成路线。

5.1,5-双官能团化合物

(1,5-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,5-双官能团化合物主要讨论1,5-二羰基化合物。

切断与官能团转换通法：Michaeladditionis

isveryimportantinsomelongsyntheticprocesses.Example1：3-苯基-2-氰基-5-氧代己酸乙酯的逆合成分析逆合成分析：Example2：设计5-溴-2-戊酮的合成路线逆合成分析：Example3：4-(4-甲氧基苯基)-2,6-庚二酮的逆合成分析逆合成分析：Example4：3-甲基-6-异丙基-2-环己烯-1-酮的逆合成分析逆合成分析：作业：

由逆合成分析法，推导下列化合物的合成路线。

6.1,6-双官能团化合物

(1,6-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,6-双官能团化合物主要讨论1,6-二羰基化合物。

切断与官能团转换通法：Example1：6-苯基-6-氧代己酸的逆合成分析逆合成分析：合成路线推导：Example2：设计3,4-二羧基-1,6-己二酸的合成路线逆合成分析：合成路线推导：Example3：设计4-甲基-6-羟基-3-己酸己酯的合成路线逆合成分析：合成路线推导：Example4：2-甲基-5-异丙烯基-1-环己烯甲醛的合成路线逆合成分析：合成路线推导：作业：由逆合成分析法，推导下列化合物的合成路线。综合练习(Comprehensiveexcises)：由逆合成分析法，推导下列化合物的合成路线。

6.简单环状化合物

(simplecyclecompounds

)

切断与官能团转换通法：六元环===DA反应Example1：设计右边杂环化合物的合成路线

切断与官能团转换通法：四元环===环加成反应Example2：设计右边双环化合物的合成路线8.5有机合成路线设计应用

(ApplicationofOrganicSynthesisDesign)Example1：3-甲基丁醛的逆合成分析Example2：3-甲基-6-羟基己酸甲酯的逆合成分析Example3：镇痛药度冷丁作切断分析，并设计合成路线DolantinExample4：对右边多烯化合物作切断分析，并设计合成路线Example5：对右边稠环化合物作切断分析，并设计合成路线Example6：对右边桥环化合物作切断分析，并设计合成路线Example7：对呋喃衍生物作切断分析，并设计合成路线Analysis：synthesis：Example8：对3-甲基色酮作切断分析，并设计合成路线Analysis：合成：Example9：对2-苯基色酮作切断分析，并设计合成路线Analysis：Synthesis：Example10：对环己酮基乙酸乙酯作切断分析，并设计合成路线Synthesis：Analysis：特点：反应在接近中性的条件下进行，α-溴代乙酸乙酯不会成为亲核试剂，烯胺作为亲核试剂

切断一合成一Example11：对茉莉酮作切断分析，并设计合成路线（选讲）cis-Jasmon切断二合成二切断三合成三切断一Example12：对非甾体雌激素己烯雌酚作切断分析，并设计