化学致癌作用

化学致癌作用第1页/共27页研究的意义：

死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素第2页/共27页研究历史1775年 英国 Pott烟囱工1895年 德国 Rehn染料工人1915年 日本 山极、市川煤焦油诱发皮肤1922年 英国 Kennway煤焦油分离出多环芳烃

1945年 英国 CaseB-萘胺及联苯胺膀胱癌第3页/共27页DollandPeto归因于环境因素的癌死亡百分比烟草 30% 污染 2%

酒精 3% 工业产品<1%

饮食 35% 药品和医学处置1%

食品添加剂 <1% 地球物理因素 3%

生殖和性行为7% 感染 10%

职业 4%

第4页/共27页化学致癌 化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程化学致癌物 具有上述作用的物质第5页/共27页化学致癌机理： 亲电子剂学说 体细胞突变学说 癌基因学说 癌变的阶段学说第6页/共27页1971年Miller提出直接致癌物间接致癌物（前致癌物）终致癌物第7页/共27页1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞X染色体连锁的G6PD分析第8页/共27页细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关1901年Rous鸡肉瘤无细胞滤液可致癌1970年Baltimore鸡肉瘤病毒的反转录酶Martin发现“有条件突变”的肉瘤病毒 基因称为src基因1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化第9页/共27页原癌基因

细胞中与v-src基因近缘的基因第10页/共27页癌基因检测：

DNA转染试验：显形转化癌基因

H-rasp21ras蛋白锚定于细胞膜（GTP，GDP）

信息传导

苏氨酸磷酸化基因突变、外源基因插入、染色体易位与基因重排、基因丢失、DNA甲基化程度降低第11页/共27页肿瘤抑制基因

该基因的表达可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，当基因本身或者基因产物灭活才容许肿瘤性状的表达p53基因 完全丢失 显形负突变 显形正突变第12页/共27页第13页/共27页引发阶段

引发作用的靶，不可逆性引发剂： 化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞突变成引发细胞。关键环节： 致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖第14页/共27页促长阶段

早期可逆，晚期不可逆促长剂： 使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤特点： 细胞增殖第15页/共27页进展阶段

从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程进展剂： 使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物特点： 核型不稳定第16页/共27页完全致癌物： 兼有引发、促长和进展作用的化学物第17页/共27页化学致癌物的分类

IRAC分类 致癌机理分类第18页/共27页

人类致癌 动物致癌 证据 证据1组（致癌物） 充分2组（A可疑致癌物）有限 充分 （B可能致癌物）有限 不充分 不足 充分3组（目前无法分类）不足 不足4组（可能是非致癌物）没有 没有

第19页/共27页遗传毒性致癌物

直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物非遗传毒性致癌物 （促长剂、激素调控剂、细胞毒剂、免疫抑制剂等）未分类第20页/共27页

哺乳动物致癌试验物种 大、小鼠品系 主张用杂交系性别剂量选择对照动物数量第21页/共27页染毒途径试验期限结果观察和分析

一般观察 病理检查 结果分析第22页/共27页WHO判定致癌试验的阳性标准：1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加2.试验组出现对照组没有的肿瘤3.试验组肿瘤发生早于对照组4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加第23页/共27页与化学致癌有关的其它试验：（一）致癌物筛选短期试验 基因突变 染色体畸变 原发DNA损伤 体外细胞转化第24页/共27页（二）哺乳动物体外培养细胞转化试验 裸鼠体内成瘤 核型改变 生长杂乱 软琼脂形成集落

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