化学毒物的一般毒性作用

化学毒物的一般毒性作用第1页/共94页2外源化学物机体一般毒性特殊毒性生殖毒性

致突变

致癌生殖毒性试验

致突变试验

致癌试验急性毒性

重复剂量毒性

亚慢性毒性

慢性毒性急性毒性试验

重复剂量毒性试验

亚慢性毒性试验

慢性毒性试验第2页/共94页3

一般毒性评价(evaluationforgeneraltoxicity)

按接触化学毒物时间长短所进行的哺乳动物试验以观察毒效应、评价化学毒物综合毒性的试验，即为急性毒性试验、重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。根据以上试验结果对化学毒物的毒性进行评价称为一般毒性评价。

第3页/共94页4

意义：1．是毒理学工作中非常重要的内容；2．是化学物毒理学安全性评价和危险度评定的基础；3．对防治化学毒物中毒、制订标准以及管理毒理学等有重要意义。第4页/共94页5第一节急性毒性作用及其评价

一．基本概念

急性毒性(acutetoxicity)：

是指机体(人或实验动物)一次或24小时内多次接触一定剂量化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。第5页/共94页6急性接触的含义：“一次接触”是含有时间因素的。“多次”是指当化学物毒性很低，需要给予动物较大剂量时，可在24小时内分多次给予(一般不超过3次)。第6页/共94页7中毒效应出现的时间:

急性毒性效应一般是指机体接触化学物后，在较短时间内观察到的毒性症状。

“一次或24小时内多次接触”后所产生的毒性效应。观察时间一般为7天-14天，如有必要可延长至14天以上。第7页/共94页8中毒效应的强度

机体急性一次性大剂量接触毒物后所表现出的一般行为、外观、大体形态的改变十分明显，中毒症状严重，常常发生死亡。第8页/共94页9二．急性毒性试验目的与常用参数

目的：A.求出LD50以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。B.通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料，初步评价对人体产生损害的危险性。C.探求化学毒物急性毒性的剂量-反应关系，为进一步毒理学试验的染毒剂量设计提供参考依据。第9页/共94页10常用的急性毒性参数：（一）LD50

(或LC50)

：是急性毒性评价中重要的参数，是比较不同化学毒物急性毒性的重要基础。

局限：

LD50(或LC50)的测定受许多因素的影响；不能反映化学毒物致死作用的中毒特征；LD50波动性很大。第10页/共94页11（二）其他指标

1.急性毒作用带

（Zac=LD50/Limac）：可反应急性阈剂量距离LD50的宽窄，即表示引起实验动物的死亡剂量与最低毒作用剂量之间剂量范围的宽窄。其越大，表示化学物引起急性死亡的危险性越小。

2.LD84/LD16(或LC84/LC16)：灵敏性好、重复性强而且容易求。

3.LD100、LD014.剂量反应曲线斜率

(即剂量-死亡曲线的概率单位直线的斜率)。图第11页/共94页12死亡率死亡率%（概率单位）

A

B550

剂量（mg/kg）

图两种化学物的毒性比较第12页/共94页13三．急性毒性试验设计

(一)经典的急性毒性试验1.实验动物要求：代谢和毒效应表现；易于获得、品系纯化、价格较低和易于饲养等；检疫。

第13页/共94页141）种属：一般要求最好能选择两个种属的动物进行试验，啮齿类和非啮齿类。实际应用中以啮齿类动物为主。急性皮肤毒性实验：成年大鼠、豚鼠或家兔。急性吸入和经口毒性实验：大、小鼠。第14页/共94页152）年龄和体重：

未曾交配和受孕的刚成年动物：大鼠180-220g、小鼠18-22g、家兔2-2.5kg、豚鼠200-250g、Beagle犬4-6kg、杂种犬8-15kg。（实验动物年龄与体重一般是呈正比关系的，因此常根据体重来推算其年龄）一般来说，同一次试验同一批实验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20%。

3）性别：一般要求雌雄各半。第15页/共94页164）动物数量与随机分组：至少3个剂量组，一般5-7剂量组（根据不同的LD50计算方法要求）。小动物数量为每组10只，大动物6只。严格遵循随机化的原则。5）动物在实验前需饲养观察3-5d。第16页/共94页172.受试物及处理

受试物的接受、分样、保管、称量、配制以及在此过程中的严格的质量保证是急性毒性试验成功与否的重要环节。急性毒性试验受试物配制的常用剂型为水溶液、混悬液、油溶液。所用的溶剂和助溶剂应该是基本无毒的，与受试物不起反应。第17页/共94页183.染毒途径的选择

应考虑人在生产和生活环境中接触该化学毒物的情况，通常根据实验目的、化学毒物的性质和用途、人类实际接触途径和方式来选择染毒途径。第18页/共94页19

1）经口（胃肠道）染毒（oralexposure）一般来说新的化学物均先进行经口染毒途径的急性毒性试验，求出LD50值。通常以经口途径的LD50值来比较不同化学物急性毒性大小。灌胃法、喂饲法、吞咽胶囊灌胃法可以准确控制染毒剂量，最常用。第19页/共94页20

急性经口毒性试验常用实验动物的适宜容积（最大容积）分别为：大鼠灌胃1.0(2.0)ml/100g体重小鼠灌胃0.1～0.2(0.4)ml/10g体重

等容量灌胃法。第20页/共94页21禁食：

经口染毒的试验，要求动物实验前禁食。禁食期间均正常给予饮水，染毒3～4ｈ后提供饲料。经口多次染毒，可不禁食。第21页/共94页22

2）经呼吸道染毒（inhalation）：

研究生产条件下以气体、蒸气、粉尘、烟、雾等形式存在的化学毒物和评价环境空气污染物以及吸入给药途径的药物。

第22页/共94页23

静式吸入：

将一定量的易挥发的静态化学毒物或一定体积的气态化学毒物加入到具有一定体积的密闭容器内，使实验动物吸入染毒。

优点：设备简单、操作方便、受试物消耗量少，尤其适合于小鼠接触易挥发的液态或气态化学物的急性毒性试验。

缺点：随时间延长氧含量下降、CO2增加；毒物浓度不易长期保持稳定，实验动物有经皮吸收的可能。故一般仅用于急性实验。第23页/共94页24

动式吸入：

即染毒柜装备有补充新鲜空气和排出含化学毒物之空气的动力系统以及随时补充化学毒物的配气系统。

优点：染毒过程中受试物浓度和氧分压较稳定。缺点：设备昂贵，操作复杂，耗费毒物量较多。第24页/共94页25

气管注入法：

经喉插入法、气管穿刺法。

优点：染毒剂量较准确，用毒物量少；形成中毒模型速度快。

缺点：操作易造成损伤，引起动物死亡；不能发挥上呼吸道的防卫作用，与自然吸入有差异。第25页/共94页26

3）经皮肤染毒（dermalexposure）：液态、固态的化学毒物。首选大鼠，也可选用家兔和豚鼠。试验开始前24h，采用动物脊柱两侧皮肤脱毛（剪毛法、剃毛法、化学脱毛法）。局部涂敷受试化学毒物并以塑料薄膜或玻璃纸和两层纱布覆盖，再用无刺激性胶布或绷带加以固定。24h后取下固定物和覆盖物，用温水或适当的溶剂洗去皮肤上残留的受试样品。第26页/共94页27

4）经注射途径染毒（ingestion）：

进行化学毒物的毒作用机制研究、比较毒性研究、了解化学毒物代谢与毒物动力学参数或对急救药物进行筛选研究。腹腔注射、静脉注射、肌内注射、皮下注射。第27页/共94页284.染毒剂量与分组

了解化学毒物的理化特性，纯度，杂质成分与含量等。

有相关毒性资料可供参考者

没有毒性资料可供查阅者

限量试验

预试验

找出大致致死范围

(即死亡率从0-10%至90-100%)设计正式试验的剂量和分组

近似化学物的LD50(LC50)值作预期毒性中间剂量,上下各设计1～2个剂量组进行预试验第28页/共94页29

在实际工作中，除有特殊规定外，均不设立对照组。

5.试验周期：化学毒物的LD50（LC50）的测定一般要求计算实验动物接触受试物后14天内的总死亡数。第29页/共94页306.毒效应观察

1)中毒症状

观察动物出现的中毒症状、发生的时间、症状发展的经过、死亡前的特征以及死亡时间等。图2)体重

体重可以反映动物中毒后的整体变化。对存活动物，应在观察期14天内称量其体重的变化，以便了解受试物引起毒效应的持续时间。第30页/共94页31表6-1

啮齿类动物急性中毒表现

系统和器官

观察项目

中毒后常见的表现

中枢神经系统与躯体感觉和运动系统

行为

体位异常，叫声异常，活动异常，不安，多动、少动或呆卧，侧倒

运动状态

运动异常、运动失调、步态蹒跚、痉挛、抽搐、强直、麻痹，后肢无力，

管状尾

对外界刺激反应性

易兴奋、易激惹，感觉迟钝或过敏，反应低下或过高

脑、脊髓反射

减弱或消失

肌肉张力

松弛或紧张

自主神经系统

瞳孔

散大或缩小

腺体分泌

流涎，流泪，出汗

第31页/共94页323)病理检查及其它指标对死亡的动物：均应及时进行大体解剖和病理组织学检查。对存活动物：在观察期结束时进行大体病理检查.4)死亡和死亡时间

分析中毒死亡时间的分布规律，也可以提供重要信息。第32页/共94页33四、急性毒性评价

各种急性毒性分级标准是以LD50/LC50值为基础划分的，以往没有统一标准。

如1994年颁布实施的《食品安全性毒理学评价程序和方法》中提出急性毒性分级的六级标准(表6-3)。联合国世界卫生组织(WHO)推荐了一个五级标准。

第33页/共94页34

表6-3化学物质急性毒性(LD50)剂量分级

____________________________________________________________________

级

别

大鼠口服LD50

相当于人的致死剂量

(mg/kg)___________________________

mg/kgg/人

_____________________________________________________________________

极

毒<1稍尝0.05

剧

毒

1～50500～40000.5

中

等

毒51～5004000～300005

低

毒501～500030000～25000050

实际无毒

5001500000500

无

毒

>15000>5000002500

_____________________________________________________________________

引自GB15193.3-94食品安全性毒理学评价程序和方法

第34页/共94页35第35页/共94页36WHO于2003年公布《全球化学品统一分类和标签制度》（GHS），2005年修订，2008年全面实施。第36页/共94页37五、急性毒性试验报告受试样品名称、理化性状、配制方法、所用浓度。试验动物的种属、品系和来源。所用剂量和动物分组、每组所用动物性别、数量级体重范围。染毒后动物中毒表现和死亡情况及出现时间，大体解剖及病理所见。计算LD50值的方法及其LD50和95%可信限。结论。第37页/共94页38（二）急性毒性替代试验“3R原则”

OCED（经济合作和发展组织）推荐：固定剂量法急性毒性分级法上下移动法第38页/共94页391.急性经口毒性试验固定剂量法（fixeddoseprocedure）不以动物死亡作为观察终点，而是利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，从而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分级。观察终点：

明显毒性（evidenttoxicity）：给予受试样品后出现的明确的毒作用表现，可作为危险度评价的充分依据，预期随着染毒剂量的增加可发展为严重的中毒症状直至死亡。第39页/共94页40★预试验：选择5、50、300和2000mg/kg4个固定剂量，特殊情况下可增加1个5000mg/kg剂量。采用单性别（一般为雌性）1只动物循序进行，根据受试物的有关资料，从上述剂量中选择1个作为初始剂量；如没有相关资料可参考，可用300mg/kg作为初始剂量进行预试验。根据预试验结果选择一个能产生明显毒性效应但不引起死亡的剂量进行正式试验。第40页/共94页41注：A——死亡；B——明显毒性；C——无毒性第41页/共94页42第42页/共94页43★正式试验每个剂量组5只动物（包括预试验在该水平做过的动物）。一般只需一个剂量。如果正式试验选择的起始剂量未见明显毒性，应接着进行下一个较高剂量的染毒。如正式试验选择的起始剂量出现动物死亡或严重毒性反应时，应从保护动物免受痛苦出发，选择下一个较低剂量进行。出现下列情况结束试验：当出现明显的毒性反应或已确认不多于一只动物死亡；最高剂量未出现毒性反应；最低剂量动物出现死亡。应在确认前一个剂量组的动物存活后，才可进行下一个剂量试验。一般两个剂量组试验之间要间隔3～4d。第43页/共94页44★限量试验：如果有相关的资料表明受试物可能无毒，可进行限量试验。染毒剂量为2000mg/kg（5000mg/kg），选择另外4只动物进行。预试验和正式试验都不出现中毒体征，试验终止。★结果判定：GHS类别。第44页/共94页45注：A——死亡数大于或等于2只；B——观察到明显毒性大于或等于1只，或者1只死亡；C——无毒性。第45页/共94页462.急性毒性分级法

（acutetoxicclassmethod）以死亡为终点的分阶段实验法。每一阶段使用单性别3只动物（通常为雌性，如雄性更敏感则用雄性）。从5、50、300、2000mg/kg4个固定剂量中选择一个剂量开始进行试验。根据死亡动物数，决定下一阶段：★不需要进一步试验即可分级；★以相同剂量的另一种性别试验；★以较高或较低的剂量水平进行（从300mg/kg开始）。第46页/共94页47平均经过2～4阶段即可判定急性毒性。急性毒性分级法根据在某一染毒剂量下死亡发生的数量，通过生物统计学方法判定大致的LD50值范围，然后进行评价和分级。第47页/共94页48阶梯法以死亡为终点，也可观察不同的终点。推荐的剂量序列：1.75、5.5、17.5、55、175、550、2000mg/kg。如无毒性资料可参考，推荐从175mg/kg开始。如有资料参考，从比理论LD50值稍低的剂量开始。一只动物序贯进行，需单性别毒物6～10只。3.上下移动法（up/downprocedure）第48页/共94页49一只动物染毒后观察48h。存活：下一只动物提高一档剂量；死亡：下一只动物降低一档剂量；每一只存活的动物都要观察至14天。后期死亡动物在统计结果时也记为死亡。第49页/共94页50第二节短期、亚慢性、慢性毒性作用一

、基本概念及试验目的蓄积作用：指外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，称为化学物质的蓄积作用。蓄积作用是发生慢性毒作用的前提。第50页/共94页51蓄积作用有两个含义：1.物质蓄积（materialaccumulation）：当实验动物反复接触化学毒物一定时间之后，用化学分析方法能够测得机体内（或某些组织器官内）存在该化学毒物的原型或其代谢产物时。2.损伤蓄积（damageaccumulation）：有的化学毒物在机体内虽不能被测出，然而在长期接触的情况下机体可以出现慢性中毒的现象。第51页/共94页52重复剂量（短期）毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。（28天）亚慢性毒性：指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天）慢性毒性：指实验动物或人连续长期(甚至终生)反复接触低剂量外源化学物所产生的毒性效应。第52页/共94页53短期、亚慢性、慢性毒性试验目的（共同点）：1.剂量－反应（效应）关系2.毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官3.毒性作用的可逆性4.比较不同动物物种、不同接触时间的毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。第53页/共94页54试验目的不同点重复剂量毒性试验目的：1.初步估计未观察到有害作用的剂量（NOAEL）。2.为亚慢性试验的剂量设计和观察指标提供依据。亚慢性毒性试验目的：1.确定NOAEL和LOAEL，提出安全限量参考值。2.为慢性试验剂量设计和观察指标选择提供依据。慢性毒性试验目的：1.确定NOAEL和LOAEL，为制定人类接触时的安全限量标准以及危险度评价提供毒理学依据。第54页/共94页55二、试验设计

(一)实验动物

1.物种和品系：遵循动物选择的大原则一般选择两种试验动物：啮齿类、非啮齿类亚慢性：首选大鼠，也可用小鼠犬：Beagle犬经皮：兔或豚鼠第55页/共94页562.性别、年龄和动物数（以大鼠为例）

：

性别：雌雄各半年龄：不超过9周大鼠（短期）；

6～8周龄大鼠（亚慢性）；刚断乳大鼠（慢性）各试验组和对照组动物数应相同，在试验开始时动物体重差异不得超过同性别平均体重的20%。

数量：每组不少于10只（短期）每组不少于20只（亚慢性）每组不少于40只（慢性）如设计要定期处死动物，需增加动物数。第56页/共94页57

3.饲养条件:

动物房温度应为22±3℃。相对湿度应为30-70%，以50-60%为最佳。常规饲料，饮水不限。单笼或按性别少量动物群养。4.动物准备：健康动物，未进行过其他试验，染毒前在实验室至少适应5d。标记和随机分组。第57页/共94页58（二）染毒条件（以亚慢性毒性试验为例）

染毒途径应尽量采用人群实际的接触途径和方式，并与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致。一般以经口（喂饲法、灌胃法、胶囊法）、经呼吸道和经皮肤染毒三种途径为多。注射剂型的新药需进行注射染毒长期毒性试验（犬）。

第58页/共94页59小动物（大鼠和小鼠）常用灌胃法和喂饲法。犬：胶囊法或灌胃法喂饲法：受试物稳定，受试物掺入饲料要有严格规定。30天试验不得超过10g/100g饲料

90天试验，不得超过8g/100g饲料慢性试验不得超过5g/100g饲料第59页/共94页60染毒频率：一般每天一次。每日定时染毒：一般为上午。经呼吸道染毒时间通常为每日2-6小时，工业毒物可以缩短至1小时或延长，环境污染物可延长至8小时。经皮染毒一般每天6小时，而且每周应对染毒部位脱毛一次。第60页/共94页61（三）剂量分组（以亚慢性毒性试验为例）至少设3个染毒组和1个同步的对照组。必要时加1个赋形剂对照组（以各染毒组中使用赋形剂量最大组的使用量进行）。附加对照：如需要，可设雌雄各5只的附加组作为附加对照，以高剂量组的剂量染毒，在停止染毒后暂不处死，用以观察是否有迟发毒作用和毒性作用的可逆性，时间长短根据所观察到的毒性来确定。第61页/共94页62

如混入饲料中的受试物使动物的进食量减少，应设计饲料配对对照组，用于鉴别是毒性导致进食量降低？受试物影响饲料的适口性导致？剂量设计：根据重复剂量毒性试验和进行的确定染毒剂量范围的预试验的结果，并结合受试物或结构相关化合物已有的毒理学和毒代动力学的研究数据进行。第62页/共94页63

最高剂量组的染毒剂量应使动物在染毒期间产生较明显的毒性，但不应引起动物死亡和承受明显的痛苦，即使有死亡，也应小于10%的动物数。通常以该化学物急性毒性的阈剂量（同一动物品系和同样的染毒途径）或以该化学物的1/20-1/5LD50作为最高染毒剂量；最低剂量组的动物应无中毒反应或仅有极其轻微的反应，相当于亚慢性的阈剂量或NOAEL水平。在低、高剂量组之间再设置1个中间剂量组（约相当于LOAEL）。组间隔一般为2-4倍。对照组除不染毒外，其他处理与染毒组动物相同。第63页/共94页64

对于人群主动摄入的食品和药品：采用人体可能拟用的最高剂量为剂量设计依据。大鼠：10、30和100倍，非啮齿类：5、15、50倍。预期受试物无明显毒性：亚慢性和慢性试验设计至少等于人拟用剂量的最大倍数，保健食品为100倍，化学药品为30倍，中药为50倍。第64页/共94页65（四）观察指标

短期、亚慢性和慢性毒性试验检测各种毒性终点的流程图

短期、亚慢性、慢性毒性试验过程中外观

生长和发育行为功能毒性体征

生物体液最终体重脏器湿重脏/体比活杀解剖器官/组织大体尸解固定/染色显微镜检查血液学血清-化学-生化学尿分析生物学标志

酶

内源性成分

胆汁

第65页/共94页661.一般观察：

动物体重：每周称量所有动物体重一次。实验动物体重增长的抑制或体重减轻受到多种毒效应的影响，包括食欲、消化功能、代谢和能量消耗变化等。如果各剂量组体重增长变化呈剂量-反应关系，可以肯定这是一种综合毒性效应。食物利用率：即动物每食入100g饲料所增长的体重克数（g体重/100g饲料），可鉴别动物体重降低是由于进食减少，还是受试物毒作用。每周观察并记录饲料消耗量。第66页/共94页67中毒症状：试验期间至少每天相同时间对动物进行一次临床观察，最好在染毒后预期中毒症状出现的高峰期。每天至少两次检查动物有无濒死征象或死亡。详细记录各症状出现的时间和先后次序，包括食欲、活动、被毛、分泌物、呼吸等，尤其要留意动物被毛的光洁度和色泽、眼分泌物、呼吸、神态、行为等。第67页/共94页68

血液学指标：红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数及分类、血小板计数、凝血时间等。血液生化学指标：转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、总蛋白、清蛋白、血糖、总胆红素、肌酐、总胆固醇等。2.实验室检测项目：第68页/共94页69

大体解剖检查：所有动物。包括体表、体腔的各开口处、颅腔、胸腔、腹腔及其内容物的检查。取出心、肝、脾、肾、肺、肾上腺、甲状腺、睾丸、附睾、卵巢、胸腺、脑等，肉眼检查，尽快称重，保存在固定液中。脏器系数：指某个脏器的湿重和单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量。表示为脏器质量（g）/体重（100g），又称脏/体比值。组织病理学：对照组和高剂量组所有动物及肉眼见到损害的器官和组织都应进行详尽的组织病理学检查。如高剂量组出现异常，中低剂量组也应检查。3.病理学检查：第69页/共94页70

最后染毒后24小时，每组活杀动物(如2/3)，检测各项指标，剩下停止染毒，继续观察2～4周。如病理学检查发现有异常变化，应将剩下动物活杀剖检，重点观察毒性反应器官。4.可逆性观察：第70页/共94页71

指毒物对机体毒作用本质的特征性指标，与其毒作用机制有关，有时可作为效应生物学标志。根据受试物毒性资料，适当增加检测指标心血管系统有毒性：心电图、血压、眼底检测；电解质、微量元素代谢：血钙、血磷等含量。5.特异性指标：第71页/共94页72

重视试验项目管理合理的试验设计：明确的剂量－反应关系，获到理想的LOAEL和NOAEL。合乎要求的试验动物环境检测条件控制（五）长期毒性试验的注意事项第72页/共94页73三、结果评价亚慢性毒性评价:

明确化学物质的毒效应。确定毒效应的敏感指标，并依据指标出现变化的情况来确定阈剂量和/或最大无作用剂量。根据阈剂量和/或最大无作用剂量，进行评价。第73页/共94页74

观察指标是否有差异？这种差异是否与受试物有关？是否有生物学意义和毒理学意义？第74页/共94页751.剂量相关趋势

剂量-反应关系是反映效应与处理因素关系的重要的指标。有剂量-反应关系说明受试物和效应相关；没有剂量-反应关系，可初步判断与受试物无关。理想试验结果是最高剂量组中毒效应明显，中剂量组有轻度表现，而低剂量组无任何异常毒效应。如差异有显著性而无生物学意义的参数过多，试验可能存在质量问题。第75页/共94页76

试验结果可以重复，才可确定与受试物有关。重复的形式：另一个物种中发生相同的差异；同一物种不同时间点发生相同的差异。2.反应重现性第76页/共94页773.相关指标变化处理因素某项指标相应指标GOT升高肝坏死GST活性升高4.差异大小和性别差异差异越大，与受试物相关的可能性越大。注意：需要知道数据的正常范围。差异大多发生在两种性别，也可能只发生在高敏感性别第77页/共94页785.历史性对照的作用历史参考范围可以识别异常的阴性对照；可以更好地理解低发生率的发现；可以更好的判断差异的生物学意义。第78页/共94页79差异是否代表有害效应？下列的情形，可以排除有害效应：受试对象功能没有改变，该效应为短暂的、适应性的改变；没有相关的指标或参数变化；出现的效应不是该受试物已知效应的前期表现等。第79页/共94页80全部观察和检测结果，进行全面的综合分析结合化学物的理化性质、化学结构应用生物学和医学的基本理论进行科学的评价第80页/共94页81第三节局部毒性作用及其评价

局部毒性是指发生化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。用于评价机体接触化学毒物的局部（如皮