四肾上腺髓质激素的作用与分泌调节

四、肾上腺髓质激素的作用与分泌调节肾上腺髓质与交感神经节的胚胎发生同源，因此，肾上腺髓质实际是交感神经系统的延伸部分，在功能上相当于无轴突的交感神经节后神经元。肾上腺髓质嗜铬细胞主要分泌肾上腺素(E)和去甲肾上腺素(NE)。E和NE比例约为4：1。血中的NE除由髓质分泌外。主要来自肾上腺素能纤维，E则主要来自肾上腺髓质。(一)肾上腺髓质激素的生理作用调节物质代谢各型肾上腺素能受体对新陈代谢的调节各具特征。a1受体可增强肝糖异生；a2受体能抑制胰岛素分泌；P2受体可促进糖原分解，并减少葡萄糖利用等，都能导致血糖升高。p1受体具有促进脂肪分解，酮体生成的作用；p3受体则通过动员脂肪增加机体的耗氧量和产热量.提高基础代谢率。总之，肾上腺髓质激素基本属于促分解代谢的激素。参与应激整台肾上腺髓质的内分泌活动与交感神经系统关系密切，不同的是，肾上腺髓质主要在机体处于某些特殊紧急状态下或内环境稳态显著失衡时发挥作用，而交感神经系统随时对机体器官系统的功能活动进行微细的调节。在整体功能调节方面，交感神经与肾上腙髓质共同构成交感一肾上腺髓质系统(sympatheticadrenomedullarysystem),协同下丘脑一垂体一肾上腺轴系统，与迷走一胰岛系统作用相抗衡。早年Cannon曾对交感一肾上腺髓质系统进行过全面研究，并提出应急学说(emergencyreactionhypothesis)0他认为当机体遭遇特殊紧急情况时，如剧烈运动、缺氧、剧痛、畏惧、焦虑、失血、脱水、暴冷、暴热等，交感一肾上腺髓质系统即刻调动，儿茶酚胺类物质大量分泌并作用于中枢神经系统，使机体处于反应机敏、高度警觉的状态。在这种状态下，肾上腺髓质激素水平急剧升高，甚至是基础状态的上千倍。E大量释放可引起一系列爆发性典型体征，如心跳加快，呼吸加深，皮肤出汗并变白，竖毛肌收缩等，机体各器官系统的功能活动和代谢也随之明显加强以应对紧急情况，有利于整体功能活动全面“动员”，直接与“不良刺激”“格斗”。即时调整机体的各种能力、争取时间“脱险”。现在许多学者都认为，Cannon提出的“应急”与Seyle的“应激”实际上都是机体在受到伤害刺激状态下，通过中枢神经系统整合，同时出现的保护性反应，以应对并适应环境突变而确保生存。前者提高机体的应变力，而后者则重在增强机体的耐受力。肾上腺皮质和髓质在结构上是密切的毗邻关系，为交感一肾上腺髓质系统和下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴提供了结构和功能活动协同作用的基础。(二)肾上腺髓质激素分泌的调节肾上腺髓质受交感神经节前纤维的支配，因此只要交感神经系统兴奋，即可引起肾上腺髓质分泌。交感神经冲动可提高嗜铬细胞中合成酶系的活性，促进儿茶酚胺类激素的合

成。皮质醇可通过提高髓质嗜铬细胞中有关酶的活性，促进E的合成。髓质细胞内还存在自身调节机制，如当NE或多巴胺含量达到一定水平时，可反过来抑制酪氨酸羟化酶，以内在分泌的方式反馈抑制肾上腺髓质激素的进一步合成。ACTH可通过糖皮质激素的间接作用或其直接作用提高嗜铬细胞中多巴胺8一羟化酶与PNMT的活性，促进肾上腺髓质儿茶酚胺的合成。另外，肾上腺髓质的嗜铬细胞和周围交感神经元还可合成和分泌甲硫脑啡肽和亮脑啡肽等，参与E和NE分泌的调节。五、肾上腺髓质素Fir—髓肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)最初由肾上腺髓质嗜铬细胞瘤中分离所得。目前已知，不仅肾上腺髓质嗜铬细胞可分泌AM，内皮细胞和血管平滑肌也可分泌。人类的AM为52肽，并在16位和12位氨基酸残基间经二硫键连接而形成环状结构，与降钙素基因相关肽(CGKP)同属一个家族。血中AM主要来源于血管内皮细胞，此外，脑、心血管、肺、肾脏等器官都能测得AM活性，可见，它对机体功能具有十分广泛的作用。AM能通过AM受体和CGRP受体升高靶细胞内的cAMP而发挥作用。实验发现，外源性AM具有强烈的舒血管效应，可显著降低血压。AM可能与N0、PGI2、C型钠尿肽等同属血管内皮细胞源舒张因子，但对心脏则产生正性变力效应。且可调节心肌细胞的生长。抑制心肌肥厚。AM可减少肾小管对Na+的重吸收，具有利尿、利钠的作用°AM虽可通过内分泌途径发挥作用，但主要是通过旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。由于AM具有舒张血管、降低外周阻力、抑制Angll和醛固酮的释放、降低动脉血压等作用，在五、肾上腺髓质素Fir—髓第七节组织激素和功能器官内分泌一、组织激素组织激素是指由那些分布广泛，而又不专属于某个特定功能系统器官的组织所分泌的激素。(一)前列腺素1.前列腺素的生成前列腺素(prostaglandin,PG)是一族二十碳烷酸衍生物，因其最先在精液中发现，误以为由前列腺分泌而得名。实际上，PG广泛存在于人和动物体内各组织中。PG的前体就是质膜的脂质成分。可依据PG的五碳环构造形式分成A~I多种主型。以及多种亚型(图11-19)。除其中的PGA2和PGI2：等可经血液循环产生作用外，其余多作为组织激素在局部发挥调节作用。PG可与G蛋白耦联受体结合，通过PLC、Ca2十或PKA等信号转导途径，也可通经核受体调节基因转录引起靶细胞效应。环加氧酶(cyclooxygenase)是催化花生四烯酸转变为廿烷酸衍生物的关键环节(见图11-19)。阿司匹林可抑制环加氧酶的活性，从而抑制PG的合成。2.前列腺素的作用PG的分布广泛，作用复杂.代谢快，半衰期仅1〜2min,是典型的组织激素。例如，血管内皮产生的前列环素(prostacyclin,PGI2)能抑制血小板聚集，同时有舒血管作用；而由血小板产生的血栓烷A2(thromboxaneA2,TXA2)却能使血小板聚集。并有缩血管作用。PGE2可使支气管平滑肌舒张，降低肺通气阻力；而PGF2a却使支气管平滑肌收缩。PGE2有明显的抑制胃酸分泌的作用，可能是胃液分泌的负反馈抑制物。PGE2可增加肾血流量，促进排钠利尿。此外，PG对体温调节、神经系统，以及内分泌与生殖系统活动均有影响。PG对机体各个系统功能活动的主要作用列于表11-11中。(二)瘦素瘦素(leptin)是由肥胖基因(obgene)表达的蛋白质。人类循环血中的瘦素为146肽，分子帚曲l6kD.瘴素丰辜南白仁.脂肪绸织合成和分泌.褐色脂肪组织、胎盘、肌肉和胃黏膜也有少量合成。瘦素的分泌具有昼夜节律，夜间分泌水平高。体内脂肪储量是影响瘦素分泌的主要因素。在机体能量的摄人与消耗取得平衡的情况下，瘦索的分泌量可反映体内储存脂肪量的多少。血清瘦素水平于摄食时升高，而在禁食时降低。瘦素的生物效应瘦素的作用主要在于调节体内的脂肪储存量并维持机体的能量平衡。实验中。若给正常小鼠注射瘦索，一个月后小鼠的体重可下降12%。每天给缺少瘦素而有遗传性肥胖的0b/ob小鼠经腹腔注射瘦素，4天后小鼠的进食量较对照组减少60%；一个月后小鼠的体重下降40%。瘦素直接作用于脂肪细胞，抑制脂肪的合成，降低体内脂肪的储存量，并动员脂肪，使脂肪储存的能量转化、释放，避免发生肥胖。瘦素主要作用于下丘脑弓状核，通过抑制神经肽Y神经元的活动，减少摄食量，与参与摄食平衡调节的兴奋性因素相抗衡。此外，瘦索还具有其他较广泛的生物效应，不但可影响下丘脑一垂体一|生腺轴的活动，对GnRH、LH和FSH的释放有双相调节作用，也影响下丘脑一垂体一甲状腺轴和下丘脑一垂体一肾上腺轴的活动。瘦素作用的机制瘦素由其受体(ob—R)介导而发挥效应。瘦素受体分a~f等类型，其中0b-Ra分布最广泛，以脑室脉络丛为最多。在心、肺、淋巴结、肾上腺、胸腺和肌肉等组织中都有ob-R表达。瘦素与受体结合后可通过JAK-STAT转导信号途径，影响神经肽Y(NPY)、刺鼠肽基因相关蛋白(agouti—gent—relatedprotein,AGRP)和前阿黑皮素(POMC)基因表迭，影响有关神经递质的合成与分泌，调节细胞的代谢活动和能量消耗。一般认为，高浓度的瘦素主要经过激活POMC受体逮径抑制撮食，而低浓度时主要通过激活NPY和AGRP受体速径促进摄食。此外。瘦素与受体结合后还可使靶细胞膜上的ATP依赖性钾通道开放，导致膜超极化，降低神经元发放冲动的频率。瘦素分泌的调节瘦素的表达和分泌受多种因素影响，除体脂量的刺激作用外，胰岛素和肾上腺素也可刺激脂肪细胞分泌瘦素。但研究发现，多数肥胖者常伴有血清瘦素水平升高.提示可能有“瘦素抵抗”现象。该现象的产生可能与瘦素的转运、信号特导以度神经元功能等多个环节发生障碍有关。二、功能器官内分泌功能器官主要指直接维护内环境稳态的循环、呼吸、消化和泌尿等系统的器官及其组织。已发现这些器官在人们已认识的特有功能之外，多兼有内分泌功能，因而也在机体宏观整合中发挥调节作用。例如，心脏是血液循环的动力器官，而普通心房肌细胞还能分泌心房钠尿肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)，与ADH和醛固酮等的作用相抗衡，参与机体水平衡调节。肝在机体新陈代谢中具有重要作用，同时也能产生胰岛索样生长因子，与胰岛素、生长激素、甲状腺激素等共同促进全身组织细胞的生长；而广泛存在的生长抑素则常伴随这些激素的作用出现，产生抑制性抗衡效应。胃肠黏膜分泌的各种胃肠激素。脂肪组织产生的瘦索等参与机体营养和能量平衡的调节。肾是排泄器官，但在肾内活化的维生