静脉麻醉药的药代与给药方式

关于静脉麻醉药的药代与给药方式第1页，共45页，2023年，2月20日，星期日麻醉首次公开演示（1846年10月16日）第2页，共45页，2023年，2月20日，星期日静脉麻醉药物和静脉麻醉技术20世纪30年代开始，静脉麻醉药问世，此后麻醉辅助药也应用于临床，静脉麻醉得到发展静脉麻醉（Intravenousanesthetics）巴比妥类：硫喷妥钠非巴比妥类：Propofol,Etomidate,Benzodiazpam等肌肉松弛药（Musclerelaxants）麻醉性镇痛药（Opioid）第3页，共45页，2023年，2月20日，星期日历史－从静脉麻醉到TCI时间发明项目发明者1665在狗身上作静脉诱导ChristopherWren(England)1845发明中空的针头FrancisRynd(Ireland)1855发明注射器AlexanderWood(Scotland)1872静脉注射水合氯醛Pierre-CyprienOré(France)1900sLuersyringe/connector第4页，共45页，2023年，2月20日，星期日历史－从静脉麻醉到TCI1930s 静脉穿刺输注1960s 药代动力学模型及静脉麻醉药输注方案1980s 计算机控制静脉输注系统1983 Schuttler＆Schwilden首次提到TCI概念 1986 丙泊酚上市1990 Kenny＆White发展了TCI理论1996 Diprifusor上市，TCI泵上市（Graseby3500、FreseniusMasterTCI、ALARISIVACTIVATCI）21th 带有TCI功能的静脉麻醉工作站（FreseniusBasePrimea）第5页，共45页，2023年，2月20日，星期日TCI发展的基础静脉麻醉药的药物动力学(pharmacokinetics)药效学(pharmacodynamics)新的药品(pharmaceutic)药代动力学和计算机技术的发展和应用按体重给药静脉恒速给药按血药浓度给药－与药效改变同向按药物作用部位浓度给药－与药效更一致第6页，共45页，2023年，2月20日，星期日静脉全麻药给药方法单次静脉注射重复静脉注射持续静脉输注按一定量和速度以微量泵静脉持续输入目标浓度控制静脉输注（TCI）快速输入一定量药物，使之迅速“充满”中央室，随后计算药物在房室间的分布、代谢和消除量，并通过与计算机相连的注射泵补充之，以维持需要的血药浓度第7页，共45页，2023年，2月20日，星期日药物峰效应分布容积Vpeakeffect(L)达峰效应时间

(min)丙泊酚242.0芬太尼753.6阿芬太尼5.91.4舒芬太尼895.6瑞芬太尼171.6单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间第8页，共45页，2023年，2月20日，星期日第9页，共45页，2023年，2月20日，星期日符合持续静脉注射的药物应具备的条件治疗指数大，治疗窗较宽在治疗范围内无“饱和效应”，即无“封顶现象”停药后药物的效应迅速消失药物的清除迅速，半衰期短符合以上条件的代表性药物Propofol,Remifentanil,Alfentanil等第10页，共45页，2023年，2月20日，星期日丙泊酚的药理学特征适合持续静脉输注高脂溶性、高代谢率起效快作用时间短暂且可预期恢复迅速、清醒良好不良反应少药物分布符合三室模型第11页，共45页，2023年，2月20日，星期日00.51510抗癫痫作用抗呕吐作用抗瘙痒作用镇静作用麻醉作用丙泊酚的血药浓度（g/ml）丙泊酚的量效关系示意图第12页，共45页，2023年，2月20日，星期日Pharmacokinetics吸收分布消除排除半衰期表观分布容积转运速率血药浓度第13页，共45页，2023年，2月20日，星期日静脉麻醉药物在体内的过程分布（Distribution）药物进入体内后即向全身分布，在血液与各组织器官之间达到动态平衡，可分为一室模型、二室模型和三室模型消除（Elimination）多数药物由肝脏代谢后其代谢产物经肾脏排出。消除方式有零级动力学和一级动力学两种方式第14页，共45页，2023年，2月20日，星期日药物在血浆内的分布（水箱模型）第15页，共45页，2023年，2月20日，星期日三室模型的水箱模式图第16页，共45页，2023年，2月20日，星期日三室模型（Three-compartmentmodel）中央室V1外周室3V3外周室2V2效应室K12K21K13K31K10K1eKe0Cp(t)=Ae-αt+Be-βt+Ce-γtA、B、C分别为三个分级系数，表示三个混合速率常数的每一个相对作用的大小（α指快速分布半衰期，β指慢速分布半衰期，γ指终末清除半衰期）第17页，共45页，2023年，2月20日，星期日药物的速率常数和半衰期速率常数（Rateconstant）用字母k表示，指单位时间内某房室中药物被清除的百分比半衰期一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度降低一半所需要的时间。半衰期为一常数，与初始浓度无关半衰期分类分布半衰期t1/2α清除半衰期t1/2β第18页，共45页，2023年，2月20日，星期日药物消除半衰期半衰期数量药物剩余（%）药物排除（%）010001505022575312.587.546.2593.7553.1396.87第19页，共45页，2023年，2月20日，星期日半衰期的临床意义描述药物的消除。单次给药后经过4~5个半衰期，血药浓度降低94~97%持续静脉恒量输注时，血药浓度持续上升。药物进入体内速度与清除速度达到平衡，此时的血药浓度水平为坪值，即稳态血药浓度（Cpss）。一般持续静脉输注4~5个半衰期后，血浆药物浓度可达到Cpss的94~97%第20页，共45页，2023年，2月20日，星期日持续输注瞬时半衰期理论长期以来，人们习惯于以药物清除半衰期(t1/2)来预测持续输注后的苏醒时间1991年，Shafer发现停止持续输注后药物浓度的下降速度与持续输注的时间有关1992年，Hughes在前者的基础上提出持续输注瞬时半衰期（Context-SensitiveHalf–Time;CSHT）的概念第21页，共45页，2023年，2月20日，星期日持续输注瞬时半衰期指停止持续输注药物后，中央室药物浓度下降50%所需的时间随药物输注持续时间的延长而增大在多房室模型时能很好地描述停药后机体对药物的处置速度第22页，共45页，2023年，2月20日，星期日第23页，共45页，2023年，2月20日，星期日常用麻醉性镇痛药CSHT药名t1/2（min）CSHT（min）1hr3hr8hr阿芬太尼111305560芬太尼46225105280苏芬太尼577202545第24页，共45页，2023年，2月20日，星期日第25页，共45页，2023年，2月20日，星期日常用静脉麻醉药的CSHT药物名称CSHT（min）1min1hr3hr丙泊酚21015咪达唑仑203050硫喷妥钠575100第26页，共45页，2023年，2月20日，星期日t1/2和CSHT之间的关系不同持续输注时间，CSHT不同输注持续时间越长，CSHT越长t1/2和CSHT之间无固定关系CSHT不同于它们各自的t1/2第27页，共45页，2023年，2月20日，星期日药物的作用部位血液不是药物的作用部位。药物的作用部位被称为“效应室”，也被称为“生物相”或“效应位”常数Ke0本指药物从效应室转运至体外的一级速率常数，目前通常用来反映药物从效应室转运至中央室（血浆）的速率常数t1/2Ke0=0.693/ke0，是血浆和效应室药物浓度平衡达一半的时间t1/2Ke0短的药物作用起效快临床常观察到人们发现药物的作用常发生滞后现象，即药物的血浆浓度达到峰浓度时，药物的效应并未达到最大。第28页，共45页，2023年，2月20日，星期日Ke0K为一级速率常数，表示单位时间内药物的转运量与现有量之间的比值,e表示效应室；0表示体外 例如:K=0.1/h表示剩余药量中每小时有10%被转运Ke0反映药物在中央室和效应室之间的平衡速度。药物Ke0越大，平衡的时间越短丙泊酚Ke00.239/min芬太尼Ke00.105/min第29页，共45页，2023年，2月20日，星期日t½Ke0t½Ke0维持一个稳态血药浓度时，效应室（生物相）浓度达到血浆浓度50%时所需的时间为t½Ke0，可用0.693/Ke0来计算第30页，共45页，2023年，2月20日，星期日静脉麻醉药单次给药后Ke0

和t½Ke0 Ke0（min）t½Ke0(min)效应室达峰效应时间（min）阿芬太尼1.410.961.0瑞芬太尼1.140.761.2依托米酯 1.52丙泊酚0.2382.42.2舒芬太尼0.2273.054.8咪达唑仑42.8芬太尼0.1474.73.8第31页，共45页，2023年，2月20日，星期日t1/2Ke0=10mint1/2Ke0=5mint1/2Ke0=1mint1/2Ke0对效应室浓度改变的影响第32页，共45页，2023年，2月20日，星期日TIVA和TCI的药代动力学基础目标浓度控制系统由计算机根据药物的药代动力学模型和相应的参数计算和控制输注速度,其指导思想源自Kruger-Thiemer提出的BET方案输注速度=负荷量(Bolus)+消除(Elimination)+转运(Transfer)八十年代后期Boberts提出的10–8–6方案即是此种给药方法的雏形第33页，共45页，2023年，2月20日，星期日10mg/kg/hr8mg/kg/hr6mg/kg/hr第34页，共45页，2023年，2月20日，星期日TCI的类型按照目标浓度血浆药物浓度为目标药物浓度效应室药物浓度为目标药物浓度按照调节和控制方式开环TCI闭环TCI第35页，共45页，2023年，2月20日，星期日以血浆药物浓度为目标浓度控制输注负荷剂量(Loadingdose)LD=V1×Ct维持剂量Q(t)Q(t)=LD×(K10+K12e-K21t+K13e-K31t)第36页，共45页，2023年，2月20日，星期日以血浆浓度为目标浓度控制输注的特点血浆浓度迅速上升至设定值效应室浓度上升相对缓慢所需效应产生滞后诱导和维持平稳术后恢复迅速适用于老年、体弱、心功能较差的患者第37页，共45页，2023年，2月20日，星期日以效应室药物浓度为目标浓度控制输注其负荷剂量略有不同LD=Ct×Vd(peakeffect)Vd(peakeffect)为效应室峰浓度时的分布容积,它大于V1,小于VssVd(peakeffect)=V1×Cp(initial)/Cp(peakeffect)第38页，共45页，2023年，2月20日，星期日以效应室为目标浓度控制输注的特点效应室浓度迅速达到设定值血浆浓度产生明显的超射迅速产生预期的中枢效应诱导时间短，预见性强血浆浓度的超射可能对呼吸循环产生抑制适用于年轻、体壮、心功能良好的患者第39页，共45页，2023年，2月20日，星期日效应室目标浓度控制输注与血浆