2022年医学专题-支气管扩张剂作用的分子药理机制

支气管扩张剂作用的分子药理(yàolǐ)机制上海市瑞金医院黄绍光第一页，共六十三页。ControlofairwaydiameterEpidemiology/pathology第二页，共六十三页。自主神经(zìzhǔshénjīnɡ)参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。第三页，共六十三页。IncreasedmaximalairwaynarrowinginasthmaThickeningandincreasedstiffnessInnerairwaywallHypertrophyandincreasedcontractilityAirwaysmoothmuscleLossofelastioparenchymalrecoil第四页，共六十三页。NormalCOPDDisruptedalveolarattachments(emphysema)MucosalinflammationandfibrosisMucushypersecretionAirwayheldopenbyalveolaratteachments AirwayobstructedbylossofattachmentsMucosalinflammationandfibrosisMucusobstructionoflumenAirwaypathologyinCOPD第五页，共六十三页。抗胆碱能药物(yàowù)ß2-受体激动剂茶碱(chájiǎn)平滑肌细胞(xìbāo)收缩 舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制cGMP第六页，共六十三页。β肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到(dédào)了广泛的应用。第七页，共六十三页。b2-AgonistsEosinophilMastcellCholinergicnerveb2-AgonistsSmoothmuscleAcetylcholineHistamineLTD4----?第八页，共六十三页。所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止(fángzhǐ)儿茶酚－氧－甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选择性更强。第九页，共六十三页。b受体激动剂的母核abCHCHNH苯乙胺核第十页，共六十三页。b2-agonists化学(huàxué)结构Formoterol:mediumsidechainSalbutamol:shortsidechainSalmeterol:longsidechainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2

CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2

CH2CH2第十一页，共六十三页。人类(rénlèi)b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸b2激动剂结合点TMDI胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈第十二页，共六十三页。β受体是通过(tōngguò)细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。β受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过(tōngguò)三维体Gs蛋白，包括α、β、γ亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。第十三页，共六十三页。b2激动(jīdòng)剂激动(jīdòng)b2受体(b2

AR)程序图BlockedbyCHARYBDOTOXINCellmembraneasbgasbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic3’5’AMPCa2+-activatedK+channelactivation↓PIhydrolysis↑Na+/Ca2+exchange↑Na+/K+ATPase↓MLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合(jiéhé)蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶BarnesPJAJRCCM1995第十四页，共六十三页。Anderson.,LifeSci1993AqueousbiophaseCellmembranewithß2-receptorSalbutamolHydrophilicShortdurationFastonsetFormoterolIntermediateLongdurationFastonsetSalmeterolLipophilicLongdurationSlowonset微动力(dònglì)弥散理论第十五页，共六十三页。福莫特罗中度(zhōnɡdù)亲脂性长作用起效快微动力学第十六页，共六十三页。微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水＝23000/1膜吸收(<1分钟)慢吸入(25分钟)如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶第十七页，共六十三页。ActivesiteExo-siteG-ProteinASP113SER205SER207bga第十八页，共六十三页。Johnson,MedResRev,1995TheexositebindinghypothesisExo-site-CHHOHOH2C-HO--CH2NH-CH2---CH2CH2CH2

CH2OCH2----CH2CH2CH2-ß2-receptorActivesite第十九页，共六十三页。Classesofb2-agonists

fastonset,shortdurationfastonset,longdurationslowonset,shortdurationslowonset,longdurationinhaledterbutalineinhaledsalbutamolinhaledformoteroloralterbutalineoralsalbutamoloralformoterolinhaledsalmeteroloralbambuterolMA

I

N

T

E

N

A

N

C

ERESCUEMEDICATIONSpeedofonsetDurationofactionfastslowlongshort第二十页，共六十三页。福莫特罗是 b2受体完全(wánquán)激动剂(fullagonist)沙美特罗是 b2受体部分激动剂(partialagonist) 部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发较弱的生理效应(xiàoyìng)，即内在活性(intrinsicactivity)小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合和激发效应。第二十一页，共六十三页。Mechanismofactionofb2-agonistsPlasmaexudation

MucociliaryclearanceNeutrophilfunctionBronchodilatationCholinergicneurotransmissionBacterialadherenceb2-agonists第二十二页，共六十三页。AMP>methachaline/histamineprotection=MastcellstabilisingeffectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMastcellHistamineMethacholineMASTCELLb2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmoothmuscleb2-Agonists第二十三页，共六十三页。EFFECTOFINHALEDb2-AGONWISTSONPLASMAEXUDATIONINAIRWAYSGuineapigtracheaFormoterolSalbutamolb2-AgonistHistaminePlasmaexudation?control706050403020100第二十四页，共六十三页。PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceenGetal:JApplPhysiol1992100806040200EFFECTOFFORMOTEROLONAIRWAYSENSORYNERVESGuinespigbronchiinvitroEFS:40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb2-receptorSmooth5P第二十五页，共六十三页。减敏机制(jīzhì)包括三个主要过程(guòchéng)：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。第二十六页，共六十三页。PPPPPPCellmembraneBArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcAMPPKAPKCPTKb受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化(huóhuà)，使受体与G蛋白介偶联该过程涉及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(bARK)和其他G蛋白受体激酶(GRK)第二十七页，共六十三页。B2ACDOWN-REGULATIONCellmembranemRNANucleusB2-ReceptorGeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNASTABILITYTRANSCRIPTIONUNCOUPLING发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是(huòshì)增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢

细胞表面受体数目减少(下调现象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失(quēshī)，该过程又称为隔离。第二十八页，共六十三页。第二十九页，共六十三页。CNSNodose

ganglionLaryngealEsophagealafferentsCfibreAfibreCfibrereceptorsIrritantreceptorsAirwayirritants,mediatorsAirway

epitheliumVagusnerveParasympatheticnerveAChParasympatheticganglionAChAChSubmucosalglandInflammatory

cellCholinergicPathwaysBarnesPJ(1999)第三十页，共六十三页。PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonist炎症介质，乙酰胆碱及M受体的关系第三十一页，共六十三页。+++-节前神经(shénjīng)副交感神经(jiāogǎn-shénjīng)节NM1节后神经(shénjīng)M2ACHM3气道平滑肌胆碱能受体第三十二页，共六十三页。

Receptor LocationinHumanLung

M1 Autonomicganglia

Submucosalglands

Alveolarwalls M2 Post-ganglionicparasympatheticnerves M3 Airwaysmoothmuscle

Submucosalglands

Endothelialcells M4 Notdetected M5 Notdetected MuscarinicReceptorsintheLungs第三十三页，共六十三页。Para sympathetic Post-ganglionic Airwayganglion cholinergicnerve smoothmuscle

M1

M2

M3 Agonist McN-A-343 Pilocarpine – Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX116 HHSiF MethoctramineMuscarinicReceptorSubtypesM1M2M3第三十四页，共六十三页。Pre-ganglionic

nerveParasympathetic

ganglionPost-ganglionic

nerveAChAirwaysmooth

muscleNicotinicreceptors(+)M1receptors(+)M2receptors(–)M3receptors(+)MuscarinicReceptorSubtypesinAirwaysBarnesPJ.EurRespirRev(1996)第三十五页，共六十三页。抗胆碱(dǎnjiǎn)药物神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子(lízǐ)释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。第三十六页，共六十三页。抗胆碱(dǎnjiǎn)药物有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵:4-6小时噻托溴铵:24小时2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活(shēnghuó)质量2,31.Pauwelsetal.20012.Casaburietal.20023.Vinckenetal.2002第三十七页，共六十三页。正常(zhèngcháng)COPD迷走张力(zhānglì)迷走神经(mízǒu-shéngjīng)乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力∝1/半径4COPD没有支气管痉挛时也可明显降低气流阻力，缓解呼吸困难。COPD稳定期，胆碱能张力为气流阻塞主要可逆因素。-PeterJ.Barnes,“Theoreticalaspectsofanticholinergictreatment”异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛第三十八页，共六十三页。 调节胆碱能张 力，有效(yǒuxiào)舒张气道。 爱全乐与气道平滑肌 上M受体(毒蕈碱受 体)结合，阻断由胆 碱能神经引起的支 气管痉挛支气管痉挛(jìnɡluán)胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂解除支气管痉挛(jìnɡluán)的机制第三十九页，共六十三页。PPUncouplingDown-regulationReducedadrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+InfammatorymediatorAcetylcholineb2-agonistb2受体激动剂和抗胆碱能药物(yàowù)第四十页，共六十三页。茶碱(chájiǎn)相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑(kǎolǜ)使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwelsetal.2001第四十一页，共六十三页。茶碱的支气管扩张作用是通过抑制(yìzhì)磷酸二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选择性PDE抑制(yìzhì)剂。第四十二页，共六十三页。TheophyllineasaninhibitorofphosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylatecyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylatecyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProteinkinaseAInflammatorycellinhibitionProteinkinaseGфBronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase3,4Phosphodiesterase5InhibitionInhibition第四十三页，共六十三页。腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示(tíshì)了其支气管扩张作用的基础，增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素第四十四页，共六十三页。MultipleactionoftheophyllineinasthmaEosinophilTlymphoctyeMastcellMacrophageEndothelialcellAirwaysmoothmuscleBronchodilatationMechanism?Effects?BonemarrowDiaphragmSensorynerve

Phosphodiesterase

Mediators

Mediators

Mediators

Neuropeptides

Leak

MigrationofLymphocytes?

Numbers

Trafficking?

Cytokines?

Strengththeophylline第四十五页，共六十三页。联合(liánhé)治疗联合不同作用机理(jīlǐ)和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药:短效2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂+吸入激素1.Pauwelsetal.2001第四十六页，共六十三页。急性(jíxìng)炎症慢性(mànxìng)炎症结构(jiégòu)改变急性炎症激素治疗的应答状况时间哮喘炎症过程BarnesPJ第四十七页，共六十三页。EffectofwallareaonairwayresistanceduringAirwaysmoothmuscleshorteningR=airwayresistanceASM=airwaysmoothmuscleWallarea=20%R=1R=1Wallarea=40%R=1.8R=80R=7.830%ASMshorteningASMshortening30%第四十八页，共六十三页。症状炎症致敏重塑气道高反应(fǎnyìng)性第四十九页，共六十三页。激发(jīfā)因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯激发因子气道炎症(yánzhèng)BHR可变性气道堵塞症状分离旁路激发因子(yīnzǐ)气道炎症BHR

症状可变性气道堵塞

平行激发因子激发因子气道炎症BHR气道上皮可变性气道损伤堵塞

症状第五十页，共六十三页。ASTHMACONTROLAirwaySmoothmusclsMastcellsPlasmaleakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROL第五十一页，共六十三页。CorticosteroidsVirus?AIRWAYHYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyte－－－b2-AgonistsBRONCHOCONSTRICTIONTreatmentofasthma:cellulareffectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMastcellAirwaysmoothmuscle－－第五十二页，共六十三页。CellulareffectsofglucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMastcellMacrophageDendriticcellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatorycellsEpithelialcellEndothelialcellAirwaysmoothmuscleMucusglandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussecretionStructuralcellsCytokines第五十三页，共六十三页。MolecularMechanismofSteroidActionmRNAGRbhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-1b2-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTargetgenes第五十四页，共六十三页。EFFECTOFSTEROIDSONb2-ADRENOCEPTORSGREGREGREb2-ReceptorgeneGlucocortiaidreceptorNucleusb2ARmRNACorticosteroid第五十五页，共六十三页。激素(jīsù)与β激动剂的协同作用示意图第五十六页，共六十三页。b2-AGONISTSACTIVATEGLUCOCORTICOIDRECEPTORSb2-AgonistsNuclearlocalisationof glucocorticoidreceptorsGrebindingBlockedbypropranololMimickedbycgclicAMPexpressionofasteroidInduciblegene(P21(WAF1/CIP1))EickelbergOctal:JBiolchem1999AFR00.52.54600.52.54600.52.54600.52.546FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+fluticasone+dexamothasone+salmeterol+salbutamol第五十七页，共六十三页。EFFECTPFb-AGONISTONGRNUCLEARTRANSLOCATION1007550250ControlHumanairway