抗溃疡药演示文稿

抗溃疡药演示文稿当前1页，总共99页。消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药2当前2页，总共99页。教材内容第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药3当前3页，总共99页。第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents4当前4页，总共99页。胃的解剖图5当前5页，总共99页。各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损6当前6页，总共99页。特殊类型的胃溃疡7当前7页，总共99页。临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得8当前8页，总共99页。粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子9当前9页，总共99页。胃溃疡的成因图210当前10页，总共99页。各类抗胃溃疡药物一．抗酸药11当前11页，总共99页。各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂12当前12页，总共99页。胃酸分泌示意ss13当前13页，总共99页。各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝14当前14页，总共99页。各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡15当前15页，总共99页。电镜下杆状幽门螺杆菌16当前16页，总共99页。电镜下球型幽门螺杆菌17当前17页，总共99页。扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌18当前18页，总共99页。四环素抑制幽门螺杆菌19当前19页，总共99页。抗微生物药物20当前20页，总共99页。2005诺奖-马歇尔和沃伦21当前21页，总共99页。幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

22当前22页，总共99页。抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药溃疡非溃疡23当前23页，总共99页。24当前24页，总共99页。一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist25当前25页，总共99页。主要学习内容西咪替丁雷尼替丁26当前26页，总共99页。西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament27当前27页，总共99页。结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine28当前28页，总共99页。发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节29当前29页，总共99页。抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用30当前30页，总共99页。H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关31当前31页，总共99页。开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡32当前32页，总共99页。组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分33当前33页，总共99页。组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂34当前34页，总共99页。发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nα

胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想35当前35页，总共99页。第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nα

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效36当前36页，总共99页。动态构效分析方法+37当前37页，总共99页。咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同38当前38页，总共99页。研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量39当前39页，总共99页。得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加40当前40页，总共99页。甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求41当前41页，总共99页。甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止42当前42页，总共99页。研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”43当前43页，总共99页。得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求44当前44页，总共99页。西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市45当前45页，总共99页。西咪替丁的发现历程1964

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197846当前46页，总共99页。项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）47当前47页，总共99页。与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意48当前48页，总共99页。抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收49当前49页，总共99页。抗酸剂的实际作用计算表明：每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的盐酸到pH5左右普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用大剂量的抗酸剂的副作用也大抗酸剂的实际作用至今尚不清楚50当前50页，总共99页。胃溃疡的手术治疗51当前51页，总共99页。西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命52当前52页，总共99页。西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物53当前53页，总共99页。1988年的诺贝尔生理医学奖54当前54页，总共99页。传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年55当前55页，总共99页。合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构56当前56页，总共99页。药物和靶57当前57页，总共99页。58当前58页，总共99页。理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别59当前59页，总共99页。碱性pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量60当前60页，总共99页。水解产物氨甲酰胍胍61当前61页，总共99页。鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍62当前62页，总共99页。鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸63当前63页，总共99页。体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%64当前64页，总共99页。临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能65当前65页，总共99页。副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失66当前66页，总共99页。与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等67当前67页，总共99页。68当前68页，总共99页。雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂69当前69页，总共99页。结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐70当前70页，总共99页。顺反异构体71当前71页，总共99页。雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

72当前72页，总共99页。雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功73当前73页，总共99页。侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究74当前74页，总共99页。作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效75当前75页，总共99页。雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小76当前76页，总共99页。其它H2受体拮抗剂77当前77页，总共99页。H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团78当前78页，总共99页。罗沙替丁79当前79页，总共99页。80当前80页，总共99页。二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor81当前81页，总共99页。胃酸分泌原理示意ss82当前82页，总共99页。质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小ss83当前83页，总共99页。奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中84当前84页，总共99页。结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑85当前85页，总共99页。奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

86当前86页，总共99页。亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性87当前87页，总共99页。奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索