睡眠障碍与镇静安眠药物的临床应用

关于睡眠障碍与镇静安眠药物的临床应用第1页，共76页，2023年，2月20日，星期五Case1某男，74岁，因血尿入住肾内科；住院期间出现睡眠欠佳，服用氯硝安定治疗；某一天夜间入睡困难，值班医师予以安定肌肉注射；夜间12点后，患者依旧不能入睡请神经内科会诊，神经内科住院总建议非那更肌肉注射；第2页，共76页，2023年，2月20日，星期五Case1半小时后患者安静入睡，但翌日晨患者叫不醒；再次请神经内科会诊，神经内科住院总建议临床心理科会诊；心理科医师会诊说睡一觉就好了；但患者当天下午呼吸…..老年患者肾脏功能不全、药物蓄积…..第3页，共76页，2023年，2月20日，星期五Case174岁，血尿住肾内科??服用氯硝安定??安定肌肉注射??非那更肌肉注射??第4页，共76页，2023年，2月20日，星期五内容失眠的治疗失眠的定义及分类失眠的临床评估和诊断提纲第5页，共76页，2023年，2月20日，星期五流行病学失眠在全球常见

——中国主要城市：45%；——全球平均：25%；42.5%入睡时间不同程度延长；47.1%维持睡眠困难；45.3%次晨早醒；54.3%白天困倦。第6页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠定义（WHO）按照ICD-10的失眠定义入睡困难、保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感；至少每周3次并持续至少1个月；睡眠障碍导致明显的不适或影响日常生活；没有神经系统疾病、系统性疾病、使用精神药物或其他药物等因素导致失眠。

第7页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的定义及表现失眠患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验入睡困难(入睡时间>30分钟)睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2次)早醒睡眠质量下降和总睡眠时间减少(<6小时)同时伴有日间功能障碍(核心要素)第8页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的分类

按照病程分类一过性或急性失眠：病程少于1周（4周）；短期或亚急性失眠：病程大于4周少于6月；长期或慢性失眠：病程大于6月第9页，共76页，2023年，2月20日，星期五依据严重程度分类轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小；中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，并有一定的症状(易急惹、焦虑、疲乏等)；重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床表现突出(易急惹、焦虑、疲乏等)。

第10页，共76页，2023年，2月20日，星期五按照病因分类原发性失眠：心理生理性失眠；特发性失眠；主观性失眠继发性失眠第11页，共76页，2023年，2月20日，星期五缺少明确病因，或在排除可能引起失眠的病因后仍遗留失眠症状诊断缺乏特异性指标，主要是一种排除性诊断当可能引起失眠的病因被排除或治愈后，仍遗留失眠症状时可考虑为原发性失眠原发性失眠第12页，共76页，2023年，2月20日，星期五继发性失眠躯体疾病精神障碍药物滥用睡眠呼吸紊乱睡眠运动障碍第13页，共76页，2023年，2月20日，星期五共病性失眠同时伴随其他疾病；有时很难确定这些疾病与失眠之间的因果关系第14页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的诊断困惑失眠是一种原发或继发性疾病；该病易被漏诊，仅5%的失眠患者就该问题求医，有70%的患者甚至未向医师提及症状；这就迫切要求临床医师提高失眠的诊断水平；还应考虑一些仅以失眠为临床表现的神经精神疾患。第15页，共76页，2023年，2月20日，星期五内容失眠的治疗失眠的定义及分类失眠的临床评估和诊断第16页，共76页，2023年，2月20日，星期五一般情况问诊临床症状(入睡时间、易醒、梦多、是否用药、影响白天生活)；睡眠习惯(患者本人及家人)；体格检查及实验室辅助检查(甲状腺功能)。第17页，共76页，2023年，2月20日，星期五专项睡眠情况问诊睡眠日记、问卷、视觉类比量表等；睡眠多导仪；多次睡眠潜伏试验(MSLT)；体动记录仪(Actigraph)；睡眠药物使用情况；其他第18页，共76页，2023年，2月20日，星期五睡眠习惯睡眠参数(睡眠潜伏期、觉醒次数、早醒、睡眠质量等)；失眠发生的频率及持续时间；促发因素；残留效应；睡眠卫生(午休、睡眠形式和习惯、工作及节假日时的就寝和起床时间等)；既往治疗效果。第19页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的临床评估—病史采集系统回顾明确是否存在各种类型的躯体疾病；是否存在心境障碍、焦虑障碍、记忆障碍，以及其他精神障碍；药物或物质应用史；过去2-4周内总体睡眠状况；进行睡眠质量评估；对日间功能进行评估，排除其他损害日间功能的疾病对日间思睡患者进行评估，筛查睡眠呼吸紊乱及其他睡眠障碍第20页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的临床评估——量表测评睡眠信念和态度问卷Beck抑郁

量表Epworth思睡量表失眠严重

程度指数状态特质

焦虑问卷生活质量

问卷匹兹堡睡眠质量指数疲劳严重

程度量表ABCDEFGH第21页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的临床评估—客观评估

主要用于睡眠障碍的评估和鉴别诊断多导睡眠图：睡眠障碍多次睡眠潜伏期试验：发作性睡病和日间睡眠过度等体动记录仪：作为多导睡眠图的替代手段第22页，共76页，2023年，2月20日，星期五与睡眠有关的呼吸系统疾病；神经肌肉疾病；猝倒症；睡眠倒错；考虑不安/不宁腿综合症或其他疾病导致的周期性肢体运动；通过PSG诊断的其他疾病。睡眠多导仪(PSG)第23页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的诊断入睡困难；睡眠维持障碍；早醒；睡眠质量下降；晨醒后无恢复感在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍出现上述症状≥1种与睡眠相关的日间功能损害

疲劳或全身不适；注意力、注意维持能力

或记忆力减退；学习、工作和或社交

能力下降；情绪波动或易激惹；

日间思睡；兴趣、精力减退；工作或驾驶过程中错误

倾向增加；紧张、头痛、头晕，或

与睡眠缺失有关的其他

躯体症状；对睡眠过度关注

存在以下症状之一第24页，共76页，2023年，2月20日，星期五内容失眠的治疗失眠的定义及分类失眠的临床评估和诊断第25页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的治疗目标ABCD减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险改善睡眠质量、增加有效睡眠时间恢复社会功能，提高患者的生活质量避免药物干预带来的负面效应第26页，共76页，2023年，2月20日，星期五病因治疗是最重要的，必须查出导致失眠的躯体和心理社会因素；睡眠卫生教育不可忽视，有时可不花钱就治疗好失眠；生物学方法，包括药物治疗与时辰生物疗法；心理学方法，包括行为和认知治疗。失眠的治疗原则第27页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的干预方式强调睡眠健康教育的重要性急性失眠：宜早期应用药物治疗亚急性或慢性失眠：无论是原发还是继发，药物治疗同时应辅以心理行为治疗传统中医学治疗第28页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的治疗流程失眠病因对因治疗明确病因病因不明建立健康睡眠习惯必要的认知行为治疗对症治疗BZRAs(首选非BZDs)褪黑素受体激动剂疗效评估(4周内)症状改善症状无改善逐步停药变更为另一种BZRAs变更为另一种认知行为疗法应用具有催眠作用的抗抑郁剂联合应用BZRAs、抗抑郁剂和认知行为疗法第29页，共76页，2023年，2月20日，星期五放松技术：

主动松弛疗法、被动松弛疗法、生物反馈疗法、中国民间健身术，如气功、太极拳等，其他松弛技术如瑜伽等；睡眠限制疗法：

使患者睡在床上的时间更有效率，即患者实际睡眠时间与患者睡在床上的时间的百分比至少在85%；生物学方法第30页，共76页，2023年，2月20日，星期五睡眠刺激控制疗法：

如果躺在床上睡不着，应立即起床，到另一间房间去；时辰生物治疗和光照治疗：

用光照来调整褪黑素的分泌，以治疗失眠。生物学方法第31页，共76页，2023年，2月20日，星期五主要为认知和行为疗法；注意睡眠卫生是很重要的治疗方法：心理学方法每天准时起床；白天不午睡；睡在床上的时间不要超过睡眠障碍以前的时间；避免服用对中枢神经系统有兴奋作用的食物和药物（如咖啡、浓茶、烟酒等）；起床后进行体育锻炼；入睡前不阅读刺激性书报杂志；入睡前温水淋浴；进食按时，晚餐不宜过饱；入睡前做放松活动如按摩、推拿、静坐、气功等；卧室环境舒适、避免强光、噪音、温度适宜18-24度。第32页，共76页，2023年，2月20日，星期五WHO推荐的失眠治疗原则：短期；间隙；最小剂量药物治疗第33页，共76页，2023年，2月20日，星期五失眠的药物治疗抗抑郁药物不宜作为常规用药抗组胺药物(如苯海拉明)褪黑素缬草苯二氮卓类受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂第34页，共76页，2023年，2月20日，星期五治疗失眠药物选择需考虑的因素把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则现患的其他疾病症状的针对性既往用药反应患者一般状况药物相互作用药物不良反应第35页，共76页，2023年，2月20日，星期五非处方安眠药：草药草药：绝大多数没有特点，几乎没有科学证据支持其能改善失眠；例如：颉草根钙片卡哇卡哇副作用：颉草根会导致多梦卡哇卡哇会致头晕药物治疗的方法第36页，共76页，2023年，2月20日，星期五非处方安眠药：褪黑素松果体分泌的激素；作用于视交叉神经核受体；可增加睡眠；可调节生物节律；安全性和耐受性尚不清楚；对失眠病人的疗效不肯定；大样本临床验证缺乏药物治疗的方法第37页，共76页，2023年，2月20日，星期五褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素受体激动剂褪黑素调节睡眠-觉醒周期，改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍；临床应用尚无一致性结论，不建议作为催眠药物雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀；缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间；以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍；不耐受前述催眠药物患者以及已发生药物依赖患者的替代治疗第38页，共76页，2023年，2月20日，星期五非处方安眠药：有镇静作用的抗组织胺药阻断H1受体；推荐剂量下是安全的；短期治疗失眠可能有效；长期疗效尚无证据；可能有不良反应药物治疗的方法第39页，共76页，2023年，2月20日，星期五可能的不良反应：

中枢神经系统：镇静；视物模糊；头晕、耳鸣；神经质；失眠；无精打采；震颤、共济失调有镇静作用的抗组织胺药胃肠道：恶心；呕吐；上腹部不适；腹泻；便秘；食欲丧失第40页，共76页，2023年，2月20日，星期五可能的不良反应：

抗胆碱能作用：口干；呼吸道干燥；便秘；尿储留或尿频；排尿困难有镇静作用的抗组织胺药第41页，共76页，2023年，2月20日，星期五催眠药物主要经历了3个发展阶段：巴比妥类：

在20世纪初使用，主要特征包括：

1、有效，但不诱导生理性睡眠（抑制RMB)；2、产生耐受性和依赖性；

3、过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；4、目前不用药物治疗第42页，共76页，2023年，2月20日，星期五催眠药物经历3个发展阶段

苯二氮卓类：

在20世纪60年代开始使用，主要特征包括：

1、非选择性拮抗GABA-A复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用；

2、延长总体睡眠时间、缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；

3、不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合症；4、长期大量使用耐受性和依赖性。第43页，共76页，2023年，2月20日，星期五传统苯二氮卓类受体激动剂一类精神药品管理，不推荐用于失眠治疗艾司唑仑氟西泮替马西泮氯氮卓地西泮夸西泮三唑仑阿普唑仑劳拉西泮咪哒唑仑传统的苯二氮卓类药物(BZDs)激动GABAA-亚基镇静、抗焦虑、肌松、抗惊厥第44页，共76页，2023年，2月20日，星期五短效

T1/2<6hr

-咪唑安定(Midazolam)1.5~2hr-三唑仑(Triazolam)2~3hr中效

T1/26~24hr

-舒乐安定(Estazolam)12~18hr-佳静安定(Alprazolam)12~15hr-劳拉西泮(Lorazepam)11~16hr长效

T1/2>24hr

-安定(Diazepam)30~60hr-硝基安定(Nitrazepam)21~25hr-氯硝安定(Clorazepam)24~48hr-氟安定(Flurazepam)24~100hr

苯二氮卓类药物分类第45页，共76页，2023年，2月20日，星期五传统苯二氮卓类药物不良反应及注意事项不良反应：日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者以及重度通气功能缺损者药物宿醉效果失眠反跳耐受性成瘾性备注三唑仑0++++++++不良反应和成瘾性严重，慎用咪达唑仑0++++++++注意防跌倒氯硝西泮+-++++-+++++-+++++老年人慎用，防跌倒和骨折氟西泮+++0+++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑仑+++艾司唑仑+++劳拉西泮0+++0：无影响；+：轻度后果；++：中度后果；+++：严重后果第46页，共76页，2023年，2月20日，星期五这类药物各自的药代动力学差异很大：

—吸收率；

—半衰期；

—作用时间长短；老年人长期使用会损害记忆：

—选择性作用于GABA受体突然撤药会出现失眠反弹苯二氮卓类药物第47页，共76页，2023年，2月20日，星期五

化学结构不同苯二氮卓类药物区别的根本原因

药物吸收、分布和清除等药代动力学特性有差异临床疗效、副作用、依赖性等方面差异非常大第48页，共76页，2023年，2月20日，星期五非苯二氮卓类是失眠治疗的首选药物对GABAA-1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用失眠病因对因治疗明确病因病因不明建立健康睡眠习惯，必要的认知行为治疗对症治疗BZRAs(首选非BZDs)褪黑素受体激动剂疗效评估(4周内)症状改善症状无改善逐步停药变更为另一种BZRAs变更为另一种认知行为疗法应用具有催眠作用的抗抑郁剂联合应用BZRAs、抗抑郁剂和认知行为疗法第49页，共76页，2023年，2月20日，星期五唑吡坦药代动力学特点1-2达峰时间0.5-3小时1半衰期平均2.4小时(0.7-3.5)1作用时间6小时2镇静催眠药起效时间(min)3奥沙西泮30-60劳拉西泮30-60氯硝西泮20-60替马西泮45-60唑吡坦301.思诺思®说明书2013年版.2.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.3.DAVIDJ.KUPFERetal.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997,36(5):341-6.唑吡坦达峰时间短，起效迅速且作用时间适中第50页，共76页，2023年，2月20日，星期五非苯二氮卓类药物的不良反应半衰期短，一般不产生日间困倦长期使用无显著药物不良反应有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹药物宿醉效果失眠反跳耐受性成瘾性备注唑吡坦(控释剂)0+00长期和或大量使用出现宿醉效果和耐受性增加佐匹克隆+++++++剂量>7.5mg疗效不增加而不良反应明显扎来普隆无资料0±5周产生无资料午夜服用10mg，5.0-6.5h后无过度镇静作用，对精神运动无明显影响右佐匹克隆0000长期和或大量使用出现宿醉效果和耐受性增加0：无影响；+：轻度后果；++：中度后果；+++：严重后果第51页，共76页，2023年，2月20日，星期五唑吡坦特异性的作用机制是其良好安全性的基础GABAa受体α1α2α3α5镇静催眠2抗焦虑、肌松2抗焦虑3认知和记忆功能损害2唑吡坦4√佐匹克隆5√√右佐匹克隆6√√√苯二氮卓类4√√√√1.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.3.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.

4.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.5.RobertE,eral.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.2006;317(1):369-377.6.WithdrawalAssessmentReportforLunivia,EuropeanMedicinesAgency.

唑吡坦是第一个非苯二氮卓类镇静催眠药，选择性作用于GABAa-α1亚基，增加受体与GABA的亲和力，从而导致氯离子通道开放，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动1第52页，共76页，2023年，2月20日，星期五常用镇静催眠药物的用法用量和主要适应证药物半衰期成年人用法用量适应证地西泮20-50h5-10mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍三唑仑1.5-5.5h0.25-0.50mg，睡前口服入睡困难咪达唑仑1.5-2.5h7.5-15.0mg，睡前口服入睡困难艾司唑仑10-24h1-2mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍阿普唑仑12-15h0.4-0.8mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍劳拉西泮10-20h1-4mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍氯硝西泮26-49h2-4mg，睡前口服睡眠维持障碍氟西泮30-100h15-30mg，睡前口服睡眠维持障碍硝西泮8-36h5-10mg，睡前口服睡眠维持障碍唑吡坦0.7-3.5h10mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍佐匹克隆约5h7.5mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍右佐匹克隆4-6h1-3mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍扎来普隆约1h5-10mg，睡前口服入睡困难雷美尔通1-2.6h4-32mg，睡前口服入睡困难或睡眠维持障碍阿戈美拉汀1-2h25-50mg，睡前口服合并抑郁症状的失眠第53页，共76页，2023年，2月20日，星期五抗抑郁药物三环类抗抑郁药物阿米替林不作为失眠的首选药物缩短睡眠潜伏期、减少睡眠中觉醒减少慢波睡眠，不同程度减少REM睡眠不良反应多小剂量的多塞平(3-6mg/d)专一性抗组胺机制临床耐受性良好，无戒断效应的特点改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠状况选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)通过治疗抑郁和焦虑障碍而改善失眠症状部分SSRIs延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，可能增加周期性肢体运动和NREM睡眠期的眼活动一般建议SSRIs在白天服用5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法新、度洛西汀不良反应同SSRIs其它抗抑郁药物小剂量米氮平(≤15mg/d)小剂量曲唑酮(25-100mg/d)治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹抗抑郁药物与BZRAs联合应用慢性失眠常与抑郁症状同时存在有益于尽快改善失眠症状，提高患者依从性唑吡坦和帕罗西汀联合可快速缓解失眠症状，提高生活质量，协同改善抑郁和焦虑症状第54页，共76页，2023年，2月20日，星期五药物治疗的具体建议给药方式疗程变更药物终止治疗治疗无效时的处理第55页，共76页，2023年，2月20日，星期五给药方式药物间歇治疗慢性失眠每周3-5次由患者根据睡眠需求“按需”服用(II级推荐)夜间睡前给药每晚1次(药物连续治疗)睡前服用BZRAsnon-BZDs褪黑素受体激动剂03睡前服用不采用间歇给药或按需用药方式抗抑郁剂第56页，共76页，2023年，2月20日，星期五1234给药疗程根据患者情况调整

剂量和维持时间小于4周的药物干预

可选择连续治疗必要时变更干预

方案或根据睡眠改善

状况适时采用间歇治疗(II级推荐)超过4周的药物干预需重新评估第57页，共76页，2023年，2月20日，星期五变更药物指征推荐的治疗剂量无效；产生耐受性；不良反应严重；与治疗其他疾病的药物有相互作用；使用超过6个月；高危人群(有成瘾史的患者)第58页，共76页，2023年，2月20日，星期五终止治疗的时机与原则当患者感觉能够自我控制睡眠时，如其他疾病或生活事件去除后停药原则避免突然终止药物治疗，减少失眠反弹(II级推荐)如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者进行

重新评估(II级推荐)逐步减少夜间用药量和/或变更连续治疗为间歇治疗(III级推荐)第59页，共76页，2023年，2月20日，星期五药物治疗无效时的处理部分失眠患者对药物治疗反应有限，或仅能获得一过性睡眠改善；同时罹患多种疾病，多种药物同时应用存在药物交互反应，干扰治疗效果。推荐将认知行为干预作为添加或替代的治疗手段 (I级推荐)第60页，共76页，2023年，2月20日，星期五推荐的药物治疗策略治疗原发或伴发疾病建立健康的睡眠习惯监测并评估患者的治疗反应，长期、难治性失眠应在专科医生指导下用药如具备条件，同时进行认知行为治疗(I级推荐)原发性失眠首选短效BZRAs

(II级推荐)首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效BZRAs或褪黑素受体激动剂(II级推荐)第61页，共76页，2023年，2月20日，星期五推荐的药物治疗策略添加具有镇静作用的抗抑郁药物，尤其适用于伴随焦虑/抑郁症状者(II级推荐)长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者-不提倡药物连续治疗-建议采用间歇治疗或按需治疗的服药方式-建议每4周评估一次(III级推荐)BZRAs/褪黑素受体激动剂+抗抑郁剂(II级推荐)老年患者：推荐应用non-BZDs药物或褪黑素受体激动剂(II级推荐)抗组胺、抗过敏药物及其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠第62页，共76页，2023年，2月20日，星期五特殊类型失眠患者的药物治疗老年患者妊娠期/哺乳期患者(围)绝经期患者伴呼吸系统疾病患者共病精神障碍患者第63页，共76页，2023年，2月20日，星期五老年失眠患者的药物治疗12354首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I(I级推荐)

药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂(II级推荐)

必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及

意外伤害

治疗剂量应从最小有效剂量开始

短期应用或采用间歇疗法第64页，共76页，2023年，2月20日，星期五妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗缺乏资料；动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推荐)；推荐非药物干预手段(I级推荐)安全性唑吡坦哺乳期第65页，共76页，2023年，2月20日，星期五(围)绝经期失眠患者的药物治疗首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗第66页，共76页，2023年，2月20日，星期五伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗睡眠呼吸障碍合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征慎用BZDs轻