病人深部真菌感染的预防及治疗

关于病人深部真菌感染的预防及治疗第1页，共73页，2023年，2月20日，星期五危重病患者的深部真菌感染致病微生物革兰阳性球菌平均每年增加26.3%真菌1979年5,231例2000年16,042例增加207%MartinGS,ManninoDM,StephanieEatonS,etal.TheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000.NEnglJMed2003;348:1546-54.第2页，共73页，2023年，2月20日，星期五50001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54第3页，共73页，2023年，2月20日，星期五念珠菌病原构成-时间变迁Pfalleretal.JClinMicrobiol2007;6:1735–1745ARTEMISDISKSurveillanceProgram占总念珠菌的%第4页，共73页，2023年，2月20日，星期五第5页，共73页，2023年，2月20日，星期五

中国5家医院98-03年临床分离的2387株酵母菌

％第6页，共73页，2023年，2月20日，星期五ARTEMIS中国念珠菌病原构成-时间变迁朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007占总菌株的%第7页，共73页，2023年，2月20日，星期五念珠菌病原菌构成-中国地区时间菌株数菌株构成的%白色光滑近平滑热带克柔其他西南医院*04-057北京医院*03-06554027.312.714.55.5

温医附院*97-005848.301-0412933.3广东**98-01151202-04161066.811.14.0ARTEMIS**01-0576836216.51.614.41.8彭佳等中华医院感染学杂志2006;11,1289-90黄海霞等中华医院感染学杂志2006;7:825-827胡云建等中华医院感染学杂志2007;6:729-731张军民等中华检验医学杂志2007;1:27-30朱德妹等中国抗感染化疗杂志2007;1:14-8*血培养标本**多种来源标本第8页，共73页，2023年，2月20日，星期五念珠菌菌血症的科室分布Barcelona研究02-03年n=345例门诊病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%AlmiranteB.J.Clin.Microbiol.200589%CVC粗死亡率44%年发生率4.3例/100,000人第9页，共73页，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结第10页，共73页，2023年，2月20日，星期五真菌感染的特点“二高、二低、一快”院内感染率高、死亡率高临床诊断率低、实验室诊断率低病情恶化快第11页，共73页，2023年，2月20日，星期五Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244NosocomialbloodstreaminfectionsinhospitalsintheUSA

重要致病菌流行病学监测和控制（SCOPE）计划1995-1998

排名病原数量分离率死亡率1凝固酶阴性葡萄球菌390831.9%21%2金黄色葡萄球菌192815.7%25%3肠球菌属135411.1%32%4念珠菌属9347.6%40%5大肠埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌属6625.4%27%7肠杆菌属5574.5%28%8铜绿假单胞菌5424.4%33%9锯杆菌属1771.4%26%10链球菌属1731.4%23%高发病率和高死亡率第12页，共73页，2023年，2月20日，星期五

菌血症死亡率（1990-2003）

赵心懋徐英春PUMCHData2005PUMCH4年的医院内血液感染的监测第13页，共73页，2023年，2月20日，星期五临床和实验室诊断率低85%无法获得及时和正确的诊断、治疗50%血培养呈阴性CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45HolmbergK.RavenPress1989:36-46第14页，共73页，2023年，2月20日，星期五病情恶化快诊断后48小时内死亡率40%两天以上患者死亡率78%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-30第15页，共73页，2023年，2月20日，星期五曲霉菌的生长速度非常快，

更迫切需要早期、及时的获得诊断1-2mm/小时第16页，共73页，2023年，2月20日，星期五因此提倡

早期经验性治疗第17页，共73页，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结第18页，共73页，2023年，2月20日，星期五

宿主临床真菌学组织学确诊：++++

临床：+++-疑诊：++--深部真菌感染的诊断第19页，共73页，2023年，2月20日，星期五确诊1项宿主因素1项主要或2项次要临床特征1项微生物学组织病理学依据第20页，共73页，2023年，2月20日，星期五拟诊一项宿主危险因素一项主要或两项次要临床表现一项微生物学标准第21页，共73页，2023年，2月20日，星期五疑诊一项以上宿主危险因素符合一项微生物学标准或具有一项主要或两项次要的临床表现第22页，共73页，2023年，2月20日，星期五宿主危险因素中性粒细胞减少症:中性粒<500/mm3

超过10天合理应用广谱抗生素后仍持续发热超过96小时体温>38℃或<36℃，在此之前有下列情况存在:

此前60天内,长时间中性粒细胞减少(>10天)

最近或当前(60天内)正在使用免疫抑制剂

有过深部真菌感染病史

症状或体征表明有对移植物的排异反应

长期使用糖皮质激素(>3周)第23页，共73页，2023年，2月20日，星期五侵袭性念珠菌感染的危险因素使用3种抗生素广谱抗生素使用4d入住ICU4d机械通气>48小时

APACHEII评分>10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.第24页，共73页，2023年，2月20日，星期五侵袭性念珠菌感染的危险因素粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用糖尿病念珠菌定植2处念珠菌尿(>105/ml)Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990.第25页，共73页，2023年，2月20日，星期五住院病人念珠菌菌血症的危险因素危险因素可能的机制抗感染药物*真菌定植、经血管途径化疗*免疫抑制、粘膜损害定植*经粘膜移位胃酸分泌减少*定植及移位插入导管*直接血管途径侵入、污染TPN*直接血管途径侵入、污染、高血糖粒缺<500/mm3*免疫抑制外科手术（胃肠道）*感染来源、血管途径肾功能衰竭/血透*免疫抑制、感染来源其它……*独立危险因素第26页，共73页，2023年，2月20日，星期五念珠菌积分（Candidascore）Leonetal.CritCareMed2006;34:730–737侵袭性念珠菌病的预测因子O.R.C.I.95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手术史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311严重的脓毒血症7.684.14–14.222积分>2.5的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益第27页，共73页，2023年，2月20日，星期五

美国西弗吉尼亚大学医院

深部真菌感染危险因素评分临床危险因素

分值

广谱抗生素应用≧4天

5

胃肠道手术

5

中心静脉置管

5

驻留ICU≧4天

5

应抗生素≧4天，体温仍>38℃5

血液系统恶性肿瘤

5

实体肿瘤

3

糖尿病

3

第28页，共73页，2023年，2月20日，星期五

美国西弗吉尼亚大学医院

深部真菌感染危险因素评分临床危险因素

分值

留置尿管

3

机械通气>48h

3完全肠外营养(TPN)

3粒细胞减少(<1000/mm3)

3低血压

3创伤

3反复收住ICU

3外周静脉置管

1第29页，共73页，2023年，2月20日，星期五

美国西弗吉尼亚大学医院

深部真菌感染危险因素评分实验室危险因素

分值

血培养阳性（送检48h内）

5

血中发现病原菌

5

连续血培养>2次/4阳性

5

连续血培养1-2次/4阳性

3

WBC>10,000/mm3

3

血培养反复阳性(≧48h)

3

尿培养反复阳性

1

可能污染的血培养阳性

1

痰标本示真菌定植

1第30页，共73页，2023年，2月20日，星期五美国西弗吉尼亚大学医院

深部真菌感染危险因素评分ICU患者15分以上即应密切监测下考虑经验性用药>25分则肯定是属于治疗性用药非ICU患者30分经验性用药>40分为治疗性用药第31页，共73页，2023年，2月20日，星期五临床特征－主要特征①侵袭性肺曲霉菌感染的X线胸片和CT影像学特征早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数日后病灶周围可出现晕轮征约10～15日后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征②肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征双肺出现毛玻璃样肺间质病变征象伴有低氧血症第32页，共73页，2023年，2月20日，星期五临床特征－次要特征①肺部感染的特征和体征②影像学出现新的肺部浸润影③持续发热96小时,积极抗菌治疗无效第33页，共73页，2023年，2月20日，星期五真菌感染的表现表现念珠菌曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血脲素氮＋＋－皮肤损害＋＋－肝损害＋＋罕见窦道－＋＋呼吸系统－＋＋＋中枢系统稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005第34页，共73页，2023年，2月20日，星期五念珠菌性食道炎

钡剂造影显示

结节状、充盈缺损

粘膜表面粗糙不平食道白念感染第35页，共73页，2023年，2月20日，星期五食道白念感染第36页，共73页，2023年，2月20日，星期五阴道白念感染第37页，共73页，2023年，2月20日，星期五眼底白念感染第38页，共73页，2023年，2月20日，星期五

常见念珠菌感染特征第39页，共73页，2023年，2月20日，星期五急性侵袭性肺曲霉病影像学表现高分辨CT检查对早期诊断重要第40页，共73页，2023年，2月20日，星期五系统性曲霉菌感染

以菌丝侵入血管为特征，形成：

血栓坏死出血性梗死第41页，共73页，2023年，2月20日，星期五图1d0图3d10图2d3肺部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9第42页，共73页，2023年，2月20日，星期五第43页，共73页，2023年，2月20日，星期五IPA的影像表现—CTSCANCaillotD.JClinOncol2001D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign第44页，共73页，2023年，2月20日，星期五微生物学检查①合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性④支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊,滋养体或囊内小体第45页，共73页，2023年，2月20日，星期五微生物学检查⑤血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原ELISA法检测连续2次阳性⑥血液标本真菌细胞壁成分1,32β2D葡聚糖抗原检查连续2次阳性⑦血液、胸腔积液标本新生隐球菌抗原阳性第46页，共73页，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结第47页，共73页，2023年，2月20日，星期五第48页，共73页，2023年，2月20日，星期五早期经验性治疗的意义（1）真菌在高危病人中发病率高（2）真菌感染诊断（确诊）有困难（3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要（4）延迟治疗可明显增加死亡率（5）经验性应用抗真菌药物安全性相对较高第49页，共73页，2023年，2月20日，星期五病人存活率%确诊后治疗早期经验性治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia第50页，共73页，2023年，2月20日，星期五美国念珠菌菌血症的归因

死亡率、LOS、费用时间地点死亡率(%)LOS(天)费用$83-86Iowa38.030.096Baltimore19.017.021,59097-01Iowa49.010.598-99Connecticut19.03.46,21498-00Baltimore24.012.929,09400US/儿童10.021.192.26600US/成人14.510.139,33100St.Louis35.744,051均来自病例对照及队列研究第51页，共73页，2023年，2月20日，星期五Candidemia相关的住院费用的增加

分类费用$%总计44,536100住院天数37,68184.6抗真菌治疗4,71010.5诊断程序1,5133.4药物不良事件6101.4Rentzetal.ClinInfectDis1998;27:781–788.第52页，共73页，2023年，2月20日，星期五延误治疗的危害-时间延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素延误治疗定义为：系统性抗真菌药物在第一次阳性血培养标本获得后12hr以上才给药Morrell.AntimicrobAgentsChemother2005第53页，共73页，2023年，2月20日，星期五延误治疗的危害-时间延误治疗是念珠菌菌血症住院病死率增加的危险因素Garey.CID2006：43死亡率%氟康唑给药时间给药时间：第一次阳性血培养标本获得后到用药的时间间隔第54页，共73页，2023年，2月20日，星期五不恰当治疗的危害-疗程疗程不充分对念珠菌菌血症死亡率的影响充分治疗：第一次阳性血培养标本获得后系统性抗真菌治疗>=7天Morganetal.InfectControlHospEpidemiol.2005第55页，共73页，2023年，2月20日，星期五抗真菌预防的作用荟萃分析：非粒缺的ICU及外科人群抗真菌预防作者研究数病人数病人群预防的作用IFI死亡率耐药Playford121,606ICU,surgical↓50%*↓25%*无上升Vardakas7941SICU↓75%↓25%无上升Cruciani91,226SICU↓80%↓79%NAHo.7814高风险surgical↓79%无下降NAShorr4626SICU↓55%无下降无上升预防的药物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑，*所有真菌病原Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638.Vardakasetal.CritCareMed2006;34:1216–1224.Crucianietal.IntensiveCareMed2005;31:1479–1487.Hoetal.CritCare2005;9:R710–R717.Shorretal.CritCareMed2005;33:1928–1935.第56页，共73页，2023年，2月20日，星期五预防的目标人群氟康唑预防对不同危险因素患者的影响-ICU及外科发生率（n/100人）未预防预防避免的IFI/100人避免一例IFI发生需预防的病人数发生IC的风险举例低(<1%)没有危险因素*10.470.53188一般(2%)ICU人群*20.941.0694高(11%)合并危险因素*：115.25.817

糖尿病、开始血液透析、

TPN、广谱抗生素非常高(20%)同上@

209.410.69Playfordetal.JAntimicrobChemother2006;57:628–638*Rexetal.ClinInfectDis2001;32:1191–1200@Paphitouetal.MedMycol2005;43:235–243.有研究者推荐：ICU人群充分院感管理的前提下，IC发生率>10%的人群,使用药物预防第57页，共73页，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的预防性抗真菌药物试验设计:随机,前瞻,双盲,安慰剂对照研究背景:瑞士两家大学附属医院研究对象:49名反复消化道穿孔或吻合口瘘的外科患者干预措施:氟康唑预防组:400mgivqd,直至基础外科情况好转安慰剂EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第58页，共73页，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的预防性抗真菌药物氟康唑(n=23)安慰剂(n=20)RR(95%CI)P值念珠菌腹膜炎1(4%)7(35%)0.12(0.02–0.93)0.02导管相关感染1(4%)念珠菌病2(9%)7(35%)0.25(0.06–1.06)0.06住院日21.5330.15入选时无真菌定植的患者检出念珠菌2/13(15%)8/15(62%)0.25(0.07–0.96)0.04EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第59页，共73页，2023年，2月20日，星期五外科危重病患者的预防性

抗真菌药物氟康唑预防能够减少高危手术患者腹腔念珠菌定植及感染EggimannP,FrancioliP,BilleJ,etal:Fluconazoleprophylaxispreventsintra-abdominalcandidiasisinhigh-risksurgicalpatients.CritCareMed1999;27:1066-1072第60页，共73页，2023年，2月20日，星期五提要真菌的分类真菌感染的流行病学深部真菌感染的特点深部真菌感染的诊断早期经验性治疗的意义抗真菌治疗的策略小结第61页，共73页，2023年，2月20日，星期五抗真菌治疗的策略预防

初级(Primary)

次级(Secondary)症状前的抗真菌(Preemptive)经验性抗真菌治疗(Empirical)目标性治疗第62页，共73页，2023年，2月20日，星期五预防治疗没有感染先期治疗有感染依据无临床表现经验治疗有感染依据有临床表现侵袭性真菌感染治疗有感染依据有临床表现有病原学证据目标治疗第63页，共73页，2023年，2月20日，星期五1.抗真菌抗生素（多烯类）

两性霉素B及其脂质体和制霉菌素2.唑类抗真菌药（Azoleantifungals）（1）咪唑类抗真菌药（Imidazoleantifungals）

咪康唑和酮康唑（2）三唑类（Triazoleantifungals）又叫吡咯类

氟康唑、伊曲康唑和沃利康唑抗真菌药物第64页，共73页，2023年，2月20日，星期五3.棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类

卡泊芬净和米卡芬净4.嘧啶类：5-氟胞嘧啶抗真菌药物第65页，共73页，2023年，2月20日，星期五抗真菌活性的比较两性霉素B氟康唑伊