第四章药物制剂的稳定性研究演示文稿

第四章药物制剂的稳定性研究演示文稿当前1页，总共22页。优选第四章药物制剂的稳定性研究当前2页，总共22页。结晶成长、乳剂分层物理不稳定性化学不稳定性生物学不稳定性水解，氧化，还原导致的药物含量变化、色泽变化微生物污染引起药物的酶败、分解、变质概念

稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。概述当前3页，总共22页。概述物理稳定性化学稳定性生物学稳定性保证制剂的安全有效、合理设计剂型、预测制剂的有效期、提高经济效益研究意义当前4页，总共22页。第二节药物稳定性化学动力学基础

20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。一、反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数类别多种。多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应进行处理。当前5页，总共22页。（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为：

积分式为：C0-C=k0t或C=C0-k0tk0量纲为[浓度].[时间]-1当前6页，总共22页。（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应，其微分速率方程为:

积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt

式中，k量纲为[时间]-1。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。当前7页，总共22页。

通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（halflife）,记作t1/2。在恒温时，t1/2与反应物的浓度无关。

对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称有效期，记作t0.9。在恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。

当前8页，总共22页。（三）二级反应和伪一级反应

反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当CA＞＞CB时或CB保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。

当前9页，总共22页。级数微分式积分式半衰期有效期k的单位零级浓度时间-1

一级时间-1

二级浓度-1时间-1

n级(n1)浓度n-1时间-1

反应速率的方程极其特征特征当前10页，总共22页。例题：1一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L，其降解速率常数为0.05年－1，则其有效期为多少？2例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量变为多少？③求此溶液的有效期。当前11页，总共22页。二、温度的影响与稳定性预测

（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程

大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式：

式中,A——频率因子；E——活化能；R——气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为：

或

当前12页，总共22页。稳定性的化学动力学基础1.反应级数：

-dC/dt=kcn零级反应：n=0,C=C0-k0tt1/2=0.5C0/k0;t0.9=0.1C0/K0一级反应：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k2.温度对反应速率的影响：

Arrhenius方程：

k=Ae-E/RT

lgk=-E/2.303RT+lgA

A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为绝对温度值对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多当前13页，总共22页。制剂中药物的化学降解途径酯水解：RCO-OR’RCOOH+HOR’酰胺类水解：

RCO-NH-R’RCOOH+H2NR’酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡烯醇类药物：维生素C其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类异构化：光学异构、几何异构聚合脱羧氧化其他反应水解当前14页，总共22页。处方因素：pH值：对水解和氧化均有较大的影响水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

影响药物制剂降解的因素及稳定化方法当前15页，总共22页。处方因素：广义酸碱催化：加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。溶剂：非水溶剂可能会降低某些药物的水解。

lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε离子强度：

lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2表面活性剂、处方基质或赋形剂影响药物制剂降解的因素及稳定化方法当前16页，总共22页。外界因素：温度：

Arrhenius方程：k=Ae-E/RT光线：酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪。避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存氧（空气）：氧化作用稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）b.加入抗氧剂：弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-Ec.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸影响药物制剂降解的因素及稳定化方法当前17页，总共22页。外界因素：金属离子：铜、铁、钴、镍、锌、铅

尽量避免金属器具 加入金属螯合剂：EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸湿度和水分：--------液相反应包装材料：氧化作用

玻璃：化学惰性、不透气、但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎

塑料：质轻、不易碎、但透气、透湿、有吸附性

影响药物制剂降解的因素及稳定化方法当前18页，总共22页。影响药物制剂降解的因素及稳定化方法控制温度调节pH值改变溶剂或控制水分及湿度避光驱逐氧气加入抗氧剂或金属离子络合剂当前19页，总共22页。改进剂型或生产工艺，如制成固体制剂，制成微囊、包合物或采用粉末直接压片或包衣工艺影响药物制剂降解的因素及稳定化方法A制备稳定的衍生物加入干燥剂及改善包装B稳定化的其他方法当前20页，总共22页。药物稳定性试验方法稳定性试验包括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂）供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。供试品的质量标准与前期及后期一致A

CB

留样观察法——基本要求后两者试验的容器和包装与上市产品一致D

当前21页，总共22页。药物稳定性试验方法step1step2step3step4step5预试验确定实验温度和