固体制剂车间设备清洁再验证方案及报告

{生产现场管理}固体制剂车间设备清洁再验证方案及报告验证方案名称审批程序部门负责人签名日期备注方案起草质管部固体车间审核工程设备部质检中心批准验证总负责人：年月日生效日期验证方案审批目录四．验证使用的文件一.概述五.验证组织及职责二．验证目的六．验证条件三.验证依据及验证范围七．验证时间安排八．清洁过程监控建立九．验证内容取样方法1.清洁验证参照产品的选择活性物质残留分析方法选择清洁验证产品考虑的因素2.3合格标准相关的产品信息微生物限度产品在生产过程中使用设备和产清洁剂残留限度品与设备的接触面积活性物质残留限度产品的选择十一.清洁效果的重现性验证2.需监测设备设施十二．验证的实施十.验证方法十三．验证结果的评定及结论1.物理外观检查十四.再验证2.化学检测十五.验证证书2.1活性物质残留限度标准的确定十六.验证报告2.2取样方法及药品残留物分析方法十七.附件一．概述本公司固体制剂车间生产设备用于生产品种有********从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。二．验证目的通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留限度检测、清洁剂残留限度检测，验证各设备难清洁部位是否能达到预定三.验证依据及验证范围20032010年版一部附录VA，本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：序号设备名称型号生产能力1槽形混合机CH-380380升/槽2摇摆式颗粒机YK-160EB300～600kg/h3沸腾干燥机ZZXF0.25×2型250kg/炉4二维运动混合机EYH-3000型750㎏/每次5旋转式压片机ZP35D、ZP35B30000～75000片/h最大150000片/h6高效包衣机BG-150160～400kg/h7泡罩包装机DPP-2506000～8400板/h四．验证使用的文件：文件名称存放地点CH-380槽形混合机清洁规程GMP办、操作间YK-160EB摇摆式颗粒机清洁规程GMP办、操作间ZZXF0.25×2型沸腾干燥机清洁规程GMP办、操作间EYH-3000型二维运动混合机清洁规程GMP办、操作间ZP35D、ZP35B旋转式压片机清洁规程GMP办、操作间BG-150高效包衣机清洁规程GMP办、操作间DPB-250F泡罩包装机清洁规程GMP办、操作间五.验证组织及职责1.验证委员会员，质检中心、生产技术部、工程设备部部门负责人担任委员。1.1负责验证方案的审批。1.2负责协调验证工作保证验证顺利进行。1.3负责验证数据及结果的审核。1.4负责验证报告的审批和发放验证证书。1.5确认再验证的周期。2.验证小组2.1负责编写验证方案。2.2组织实施验证，填写验证记录，做出验证评定。2.3拟订再验证周期，完成验证报告，报验证领导委员会。3.工程设备部3.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录；3.2负责拟定验证周期；3.3负责收集预、安装确认的试验记录；4.质检中心4.1负责对验证参数要求进行确认；4.2负责根据检验结果出具检验报告单；4.3负责仪器、仪表的校验；4.4负责起草设备操作、清洁和维护保养等方面的标准操作规程；4.5负责设备日常的维护保养工作；4.6负责建立设备档案。5.验证小组成员及分工小组成员所属部门分工内容负责提出验证申请，根据批准的验证申请成立验证小组，组组长固体车间织验证小组人员起草验证方案、并负责按照批准的验证方案进行实施，参加验证报告会签。质管部负责验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施组员固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施固体车间负责清洁验证中清洁消毒工作，确保按计划实施质检中心负责验证过程中的取样。质检中心负责验证过程中的样品理化检验。质检中心负责验证过程中的微生物检验。六．验证条件1.设备条件：能正常使用的完好设备。2.清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。3.环境条件：有良好的通风与除湿设施。4.人员条件：能严格按设备清洁规程进行操作的熟练工人。七．验证时间安排时间进度

计划第一批第二批第三批CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25×2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35D、ZP35B旋转式压片机BG-150高效包衣机DPB-250F泡罩包装机八．清洁过程监控监控项目监控要求检查结果清洁方法应符合清洁规程规定步骤符合规定应符合清洁规程规定的清洁剂清洁剂符合规定（纯化水、纯碱）检查人：日期：九．验证内容1.清洁验证参照产品的选择1.1选择清洁验证产品考虑的因素大的产品就是活性成分显示其药理作用的最小量，即每日给药剂量最小的产品，果某产品在清洁中使用了清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。1.2相关的产品信息如下表：产品信息表（1）产品活性成分活性成分在水中溶解性能清洁溶剂溶解饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱极微溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱略溶饮用水、纯化水、纯碱溶解饮用水、纯化水、纯碱微溶饮用水、纯化水、纯碱产品信息表（2）产品名称MTDD/mg最小生产批量B/片日最多服用制剂数Dd/片1.220000096002500001267.5250000967.5200000939.625000012362500001224200000124.32300000126.0150000321.3产品在生产过程中使用设备和产品与设备的接触面积产品设备面积罗汉果止咳片黄藤素片五酯片莲芝消炎片喉舒宁片穿心莲片金果饮咽喉片痔炎消片设备槽形混合机20700********摇摆式制粒机8600********沸腾干燥机22600********多向运动混合机55200********旋转式压片机8000********高效包衣机62800********泡罩包装机4500********SA（cm2）182400182400182400182400182400182400182400182400182400注：*表示使用设备1.4产品的选择综合以上几种因素的影响，选择五酯片作为清洁验证的产品，在生产该产品结束后进行设备清洁验证。2.需监测设备设施设备名称最难清洁部位CH-380槽形混合机浆叶YK-160EB摇摆式颗粒机旋转筒ZZXF0.25×2型沸腾干燥机搅拌器EYH-3000型二维运动混合机内壁ZP35D、ZP35B旋转式压片机模圈BG-150型高效包衣机包衣机滚筒DPB-250F泡罩包装机给药系统十.验证方法1.物理外观检查在五酯片每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。2.化学检测2.1活性物质残留限度标准的确定2003关方法和内容，残留限度标准的设定如下：7种有效成分CCL4、乙醇等化学毒残留活性成份的检查项目。MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数五酯片MTDD=3×7.5mg×3=67.5mg②产品在生产过程中使用设备和产品对设备的接触面积设备名称表面积（cm2）设备名称表面积（cm2）槽形混合机20700多向运动混合机55200摇摆式制粒机8600旋转式压片机8000沸腾干燥机22600高效包衣机62800泡罩包装机4500SA（cm2）182400③活性物质残留限度计算产品名称最小生产批量B/片日最多服用制剂数表面残留物限度Dd/片20000098.22μg/cm2250000127.71μg/cm2250000910.28μg/cm220000098.22μg/cm2250000127.71μg/cm2250000127.71μg/cm2200000126.16μg/cm2300000129.25μg/cm2150000321.74μg/cm2备注：任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。Ld=MTDD/1000×U/Dd×1/SA×1000单位：μg/cm2其中：Ld：表面残留限度MTDD：最低日治疗剂量U：理论成品数Dd：日最大使用成品（制剂数）SA：总表面积洁规程的可行，故制定表面残留物限度为：≤1.74μg/cm22.2取样方法及药品残留物分析方法的建立2.2.1取样方法：前五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，确定与之的验证。运动混合机内壁、压片机模圈、包衣机滚筒、泡罩包装机给药系统。15cm25ml（25ml③取样面积：5cm×5cm（用不锈钢片作一个内径5cm×5cm④取样步骤：ⅰ活性物质残留限度检验用：将4支棉签分别放入盛有75%乙醇的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免与擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回10ml具塞锥形瓶中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。棉签擦拭取样示意图：ⅱ清洁剂残留限度检测用将425c100c㎡（应避免与微品编号、取样人及取样日期。ⅲ微生物限度检查用用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤25c100c同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，0.9%20ml/5min1ml用倒30～35ºC培养48h加求平均，每个棉签菌落总数＝（平均菌落总数×总体积）/4。取样记录及取样点明细表产品名称南五味子药材产品批号样品序号取样位置取样点取样方法介质名称1浆叶A1、A2、A3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液2旋转筒B1、B2、B3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液3搅拌器C1、C2、C3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液4内壁D1、D2、D3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液5模圈E1、E2、E3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液6滚筒F1、F2、F3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液7给药系统G1、G2、G3擦拭法75%乙醇、纯化水0.9%灭菌氯化钠溶液微生物限度检查用。2.2.2活性物质残留分析方法参考五酯片质量标准总木脂素含测项下检测方法，本品在222nm波长处有紫法进行检测。①供试品的制备：在具塞试管中精密加入10ml的甲醇溶液，称定重量，超声处理10分钟，称定，补足减轻的重量，滤过，取续滤液，即得。②对照品：以甲醇为空白对照。③照紫外-2010年版一部附录ⅤA222nm波长处测定吸光度，按五味子酯甲（C30H32O9）的吸收系数（E1%1cm）为953计算，即得。2.3合格标准2.3.1微生物限度固体制剂生产设备允许的微生物浓度为＜100cfu/65cm2(参照固体制剂生产设备的清洁验证，作者：左敏)。微生物限度=100cfu/65cm2×25cm2/棉签×取样回收率=100cfu/65cm2×25cm2/棉签×74.0%=30cfu/棉签棉签取样面积为：25cm2取样回收率为74.0%（详见清洁验证取样和检验方法学验证）2.3.2清洁剂残留限度拭棉签用的水的电导率基本一致。2.3.3活性物质残留限度活性物质残留限度≤1.74μg/cm2十一.清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。十二.验证的实施第一批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25×2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机汇总人：日期：第二批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25×2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机汇总人：日期：第三批清洁记录品名批号设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机YK-160EB摇摆式颗粒机ZZXF0.25×2型沸腾干燥机EYH-3000型二维运动混合机ZP35B旋转式压片机ZP35D旋转式压片机BG-150型高效包衣机DPB-250F泡罩包装机汇总人：日期：第一批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数≤30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准：①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。③电导率：按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2⑤微生物限度：菌落总数≤30cfu/25cm2。汇总人：日期：第二批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数≤30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准：①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。③电导率：按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2⑤微生物限度：菌落总数≤30cfu/25cm2。汇总人：日期：第三批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种批号样品号取样时间外观检查电导率总木脂素残留（ug/ml）菌落总数≤30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准：①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。③电导率：按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2⑤微生物限度：菌落总数≤30cfu/25cm2。汇总人：日期：十三．验证结果的评定及结论对验证结果的评审应包括：①验证试验是否有遗漏？②验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据是否经过批准？③验证记录是否完整？以交付生产使用？评价人：日期：十四．再验证发生下列情况之一时需要重新验证。（1）清洁方法改变（2）增加相对难清洗的产品（3）设备有重大变更（4）生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质（5）定期监控出现负面趋势（6）如无特殊则每2年为一周期验证一次十五.验证证书十六.验证报告十七.附件生产设备清洁再验证报告固体制剂车间2012广西****集团有限公司GMP文件设备验证·报告文件编号：验证-设备（固）-006（4）-1101设备名称：旋转式压片机设备型号：ZP35D型生产厂家：上海天驰制药机械合作公司安装位置：固体制剂车间压片42011设备验证报告文件编号：验证-设备（固）-006（4）-1101设备型号：ZP35D型生产厂家：上海天驰制药机械合作公司安装位置：固体制剂车间压片室4间广西方略药业集团有限公司固体制剂车间生产设备清洁再验证报告一.验证项目名称固体制剂车间生产设备清洁再验证二.验证方案固体制剂车间生产设备清洁再验证方案三.验证实施日期：年月日—年月日四.验证报告汇签表：签名部门职务日期五.各验证项目结论：染或交叉污染。1.测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，各设备难清洁部位达到预定的清洁标2.附件。3.次产品造成污染或交叉污染。六.验证结果经确认设备是否达到了预期效果，并有关事项说明：①验证项目是否有遗漏？无遗漏②验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？无修改③验证过程中的记录是否完整？完整④验证结果是否符合设计要求及标准要求？是否可以交付生产使用？符合设计要求及标准要求，可以交付生产使用。七.评价综合上述，评定如下：通过对固体车间生产所用设备的清洁和取样，从目测、微生物检测、活性物质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的清评价人：日期：八.再验证周期与内容1．根据本次验证的结果确定下次验证的时间和内容。根据本次验证的结果确定下次验证的时间为2-3况进行修改。2．任何重大的变更或重大的维修项目完成后，均要进行验证，以证明各种不同的变更对设备没有不良影响。九.验证批准及验证证书发放经验证，同意“固体制剂车间生产设备清洁规程投入使用。验证证书固体制剂车间生产设备清洁再验证文件编号：清洁再验证-设备（固）-001-2012验证范围：清洁效果再验证验证结论及评价：通过对固体车间生产所用设备的清质残留检测、清洁剂残留检测，验证结果表明各设备难清洁部位能达到预定的此证。批准人：年月日广西****集团有限公司二.固体制剂车间生产设备清洁再验证报告记录第一批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.25×2型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定汇总人：日期：第二批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.25×2型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定汇总人：日期：第三批清洁记录品名五酯片批号120627设备名称清洁过程描述结论CH-380槽形混合机已按槽形混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定YK-160EB摇摆式颗粒机已按摇摆式颗粒机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZZXF0.25×2型沸腾干燥机已按沸腾干燥机清洁消毒规程进行清洁符合规定EYH-3000型二维运动混合机已按二维运动混合机清洁消毒规程进行清洁符合规定ZP35B、ZP35D旋转式压片机已按旋转式压片机清洁消毒规程进行清洁符合规定BG-150型高效包衣机已按高效包衣机清洁消毒规程进行清洁符合规定DPB-250F泡罩包装机已按泡罩包装机清洁消毒规程进行清洁符合规定汇总人：日期：第一批检查记录清场前一生产品种批号清场后一生产品种批号样品号取样时间外观检查电导率残留量（ug/ml）菌落总数≤30cfu/25cm2A1A2A3B1B2B3C1C2C3D1D2D3E1E2E3F1F2F3G1G2G3可接受标准：①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备表明，棉签应无污迹。③电导率：按《制药用水电导率测定法》测定，洗涤擦拭棉签的水与纯化水的电导率值对照，应基本一致。④活性物质残留限度≤1.74μg/cm2⑤微生物限度：菌落总数