推进医疗器械上市后安全性监测工作的研究

推进医疗器械上市后安全性监测工作的研究

医疗器械监督管理的目标是通过关注医疗器械的安全性和有效性来促进和保护公众健康。由于医疗器械的风险存在于设计开发、生产、流通、使用等各个环节，医疗器械监督管理活动是一个系统工程，并且需要依据不同类别产品的复杂性和风险特征来采取针对性的监管措施。一种医疗器械通过上市前审批获准上市，使公众获得了一种预防、治疗、诊断疾病的工具，也意味着对其进行上市后安全性监管的启动。正是由于这些过程的相互衔接和相互作用，使医疗器械从研究设计到上市使用，直至更新换代，形成了维护公众健康安全的监控体系。上市后安全性监测信息和评估结果不仅促进医疗器械产品的安全使用，同时也极大地促进和支持上市前审批过程。本文结合我国医疗器械不良事件监测工作的现状，对我国医疗器械上市后安全性监测工作进行初步探讨。一我国医疗器械不良事件监测工作的主要进展与药品一样，任何医疗器械都不是零风险和绝对安全的。医疗器械被批准上市，只是经过上市前评价研究认为其已知风险和已知效益相比是一个风险可接受的产品，但相对于整个产品的生命周期和使用范围来说，这仅是产品风险评价的阶段性结论。医疗器械不良事件监测是持续、系统地对已上市医疗器械发生的可疑不良事件进行发现、报告、评价和控制的过程，是对上市医疗器械安全性监测管理的重要手段和措施。[1]我国医疗器械监督管理的历史较短，系统开展医疗器械不良事件监测工作更晚。在2001年前后，一些已上市的医疗器械，如医用聚丙烯酰胺水凝胶、角膜塑型镜，因出现安全性问题形成社会新闻热点，进一步显示出加快推进医疗器械不良事件监测工作的迫切性。2002年12月至2004年6月，我国在北京、上海、广东三个地区和其他地区的部分生产企业和医疗机构，针对血管内支架、心脏瓣膜、医用聚丙烯酰胺水凝胶、角膜塑型镜和骨科植入物等高风险产品开展了医疗器械不良事件监测试点，共有50家医疗器械生产企业、232家医疗器械经营企业、268家医疗机构参加了试点工作。通过试点，普遍加强了对建立医疗器械不良事件监测制度必要性和紧迫性的认识，初步建立了医疗器械不良事件报告体系，探索了医疗器械不良事件报告管理模式和工作程序，同时也在全国锻炼和培养了一支医疗器械不良事件监测的管理队伍、技术队伍和专家队伍。在试点工作结束后，医疗器械不良事件监测工作在全国全面启动。几年来，按照“围绕一个目标，注重两个借鉴，建立三个体系，实现四个结合”的基本思路，[2]全国医疗器械不良事件监测工作稳步推进，技术监测体系和行政管理体系基本形成，报告数量、质量和分析评价水平逐步提高，在医疗器械监督管理工作中发挥了日益显著的作用。在2000年国务院颁布实施的《医疗器械监督管理条例》中明确规定，“国家对医疗器械实施再评价及淘汰制度”，“对不能保证安全、有效的医疗器械，由省级以上人民政府药品监督管理部门撤销其产品注册证书。被撤销产品注册证书的医疗器械不得生产、销售和使用，已经生产或者进口的，由县级以上地方人民政府药品监督管理部门负责监督处理”。2007年国务院颁布的《关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》中规定，“生产企业发现其生产的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当向社会公布有关信息，通知销售者停止销售，告知消费者停止使用，主动召回产品，并向有关监督管理部门报告；销售者应当立即停止销售该产品。销售者发现其销售的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害的，应当立即停止销售该产品，通知生产企业或者供货商，并向有关监督管理部门报告。”这些为在我国全面建立和完善医疗器械不良事件监测和再评价体系提供了法律依据。2004～2006年，国家食品药品监督管理局先后发布了《关于印发医疗器械不良事件监测试点工作总结和医疗器械不良事件监测近期工作安排及技术要求的通知》和《关于进一步加强医疗器械不良事件监测有关事宜的公告》，提出了医疗器械不良事件监测和召回工作的程序和技术要求，初步建立了个例报告和企业汇总报告制度。此外，在《医疗器械注册管理办法》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》等部门规章中，都对医疗器械不良事件监测做出了相应规定。《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》、《医疗器械召回管理办法》已经多次广泛征求意见，即将正式发布。近年来，各级食品药品监管部门按照统一部署，建立或指定相关内设行政机构和人员开展医疗器械不良事件监测的管理工作，并与卫生等主管部门建立了良好的协调和合作机制。目前，国家局和31个省、自治区、直辖市均已建立了医疗器械不良事件监测技术机构，解放军、新疆生产建设兵团、国家人口计生委等也成立了监测中心，约16个省（自治区、直辖市）还建立了省级以下监测技术机构，不良事件监测专职队伍和不良事件兼职评价员、信息员等队伍陆续形成。在不良事件监测和报告方面，报告数量逐年大幅度增加，从2003年的366份到2007年的12374份，截止到2007年底全国共收到21174份可疑医疗器械不良事件报告。从对2007年的8661份有效报告的汇总分析来看，涉及无源材料（47.0%）、无源植入器械（41.5%）、有源器械（9.5%）和体外诊断试剂（2.0%）等各种产品门类；其中第三类（65.8%）、第二类（23.3%）和第一类（9.9%）医疗器械的不良事件分布，与产品风险程度相一致。在这些报告中，来自医疗卫生机构的报告占总数的75.8%，来自生产企业的为4.1%，来自经营企业的为17.9%。按照现有工作程序，先后完成了温热理疗床、药物释放支架、骨科植入物、理疗仪、心脏起搏器、血糖仪、多功能液压手术床、婴儿培养箱、一次性使用输液器、全氟辛烷、隐形眼镜护理液、透析粉、体外循环管道、手术防粘连液等品种的深入调查，在此基础上食品药品监管部门分别采取了责令召回产品、修改说明书、提高产品标准等监管措施。特别是2005～2006年针对注射用医用聚丙烯酰胺水凝胶，经过对不良事件监测报告进行调查分析和对文献病例进行循证医学评价，得出了风险高于获益的明确结论，并据此撤销了其医疗器械注册证书。与此同时，通过广泛开展宣传、培训，发布《医疗器械不良事件信息通报》、《医疗器械警戒信息》等工作，使医疗器械不良事件监测工作的社会认知度和影响力大为提高，也大大促进了公众安全用械水平的提高。二我国医疗器械不良事件监测工作面临的问题与挑战1.不良事件报告数量少，质量有待进一步提高，且地区之间发展不平衡我国的医疗器械不良事件报告数量虽然迅速增长，但与目前市场销售量和使用量相比，报告率仍然很低。这主要是由于社会认识不到位，法规强制力不够，执行上也需要加强。有些人认为不良事件报告少，主要是由于我国对不良事件的定义范围过窄，这是没有道理的。作为一项法规要求的设定必须结合风险控制有效性和社会成本等因素综合考虑，“为报告而报告”从管理角度上看是没有意义的。不良事件大多数发生在医疗机构，但医疗机构往往害怕与医疗事故相牵连，有时尽量选择息事宁人，缩小影响，而不是按照规定程序上报。在现有的报告表中还有不少比例存在填写要素不全、描述不够准确、清晰等，使报告难以有效评价。同时，监测报告工作在各地区还存在较严重的不平衡现象，甚至直到2007年还有6个省（自治区、直辖市）全年没有报告上报。2.生产企业责任主体意识不到位，监管部门行政执法力度有待加强医疗器械生产企业是产品安全的第一责任人。开展不良事件监测工作既是一项法规要求，也应当是企业完善产品设计、规范生产流程、保障公众安全的内在需求。从发达国家来看，生产企业提交的不良事件报告往往占报告总数的90%以上。在我国，目前生产企业报告数量仅占约4%，不少企业工作处于应付状态，经常是被动等待政府主管部门的监测结果。究其原因，除了企业自身原因外，目前某些食品药品监督管理部门对生产企业日常监管尚不到位，行政执法力度不大，对企业无法产生威慑作用也是一个重要因素。3.可疑不良事件报告评价困难，难以得出有价值的评价结论或风险警戒信号从不良事件报告体系来看，客观上存在实际使用人群数量难以掌握，背景资料缺乏等制约因素。在医疗器械领域，产品实际使用环境与研发、临床试验时差别较大，混杂因素多，上市批准信息，如适用范围、禁忌症等规定不够明确的现象也经常存在。此外，事件与产品的关联性经常难以确认，如某事件主要是由于使用不当还是产品问题引起的？主要是由于该种产品引起，还是联合使用的其他医疗器械或药品引起的？产品质量是否是合格的？产品问题是在生产过程造成，还是在运输、贮存环节形成的？还有一些植入性医疗器械，由于已经使用，无法取出进行分析获得进一步分析资料。一个更加普遍存在的问题，是许多医疗器械的可追溯性差，例如在使用环节出现可疑不良事件后找不到生产企业名称、规格型号、生产批号、有效期记录等，或在生产企业内部无法追溯其生产和放行过程。从技术评价角度来看，由于医疗器械本身品种广泛，涉及学科多，技术领域广，风险特点各异，再加上各地现有不良事件监测技术队伍组建时间较短，人力不足，经验和方法需要积累，这也是造成对不良事件评价困难的原因之一。4.不良事件监测信息利用不够，与监管相对人和其他监管环节沟通机制不健全不良事件监测的最后一个环节是反馈，包括风险信息的交流和必要时采取的行政措施。目前，一些地方的不良事件监测工作仍停留在被动收集和转报阶段，开展主动监测和专题深入调查不够，无法形成有效的信息；有些急于发布的不良事件监测信息没有经过规范、科学的整体评价和趋势分析，难以发挥真正的指导作用；也有个别的专题研究过于追求所谓“学术性”，“为研究而研究”，从研究素材到研究结论均难以体现权威性。同时，与生产企业、经营企业和医疗机构缺乏互动交流，既无法使监测信息得到深化和提炼，也无法发挥对管理相对人的促进作用。此外，还有一种现象，就是许多不良事件信息只在从业者内部循环，与产品注册、标准制定、质量体系检查等工作没有交流，难以发挥应有的作用。5.对一些特殊类型的医疗器械的监测方法和技术有待探索和深化由于医疗器械门类广泛，其安全性表现特征不一，因此，在统一的法规框架下，对一些特殊类型的产品，必须采用更具针对性的监测方法。例如，对体外诊断试剂而言，其主要技术特征在于其准确性、灵敏性和特异性，缺乏显而易见的不良事件指征，其直接后果往往是数值不准确，或者出现假阳性、假阴性，造成错误诊断和错误治疗。此外，随着人们生活水平的提高，越来越多的医疗器械走进家庭，这类产品从血压计、血糖仪、安全套，到理疗床、制氧机等，风险程度越来越高。由于缺乏专业知识，没有经过专业培训和专门供非专业人员使用的说明书，有些不适合家庭使用的医疗器械也缺乏明确的禁止性提示，使得这类医疗器械不良事件成为安全隐患，而又难以得到充分监测。对于这些特殊类型的医疗器械，应当进一步研究制定专门的监测判定指标，采用针对性的办法和措施，以提高报告的数量和质量。三关于推进我国医疗器械上市后安全性监测工作的思考1.进一步完善法律法规，明确相关责任主体的责任和义务强制性法规对处于市场经济初期的国家具有特别重要的意义。我国医疗器械产业发展十分迅速，而实施严格监管的历史却较短。针对上市医疗器械安全性监测工作，在《医疗器械监督管理条例》中尚无完整提及，部门规章层次的法规也一直没有出台，已经成为该项工作全面推进的瓶颈之一。据了解，在近期组织起草的《医疗器械监督管理条例》修订草案中，已经增加“医疗器械不良事件监测与召回管理”一章，明确了医疗器械生产、经营、使用单位和食品药品监督管理部门的基本责任。在修订草案中，还规定“医疗器械生产企业应当建立并保存证明医疗器械符合安全性、有效性基本要求的资料”，以使其切实承担起医疗器械安全第一责任人的责任，这意味着生产企业必须在设计开发、生产、销售、安装、售后服务全过程中实施风险管理，保持所生产医疗器械持续符合医疗器械安全性、有效性基本要求的证据。[3]医疗器械经营企业、使用单位和相关个人，依法承担各自相应的责任。食品药品监管部门是医疗器械风险管理活动的监督者和管理者，对生产企业风险管理活动的过程和结果进行检查和监督，并在出现不适当的风险时通过依法采取措施进行干预。所以，食品药品监督管理部门是另一种意义上的公共风险管理的实施者。2.拓宽医疗器械上市后安全性信息的来源，全面保障产品安全医疗器械不良事件监测报告系统主要用来收集在使用环节发现的与产品有关的安全性问题，但这还不是医疗器械上市后安全性信息的全部来源。我们知道，医疗器械的安全性问题可以在不同环节以各种形式存在，这种信息越早被发现，越早采取预防和控制措施，越有利于保障公众安全，经济和社会成本也越低。在美国FDA关于医疗器械上市后安全性监测的框架中，其安全性问题的信息就包括了不良事件报告、质量体系检查、上市后研究等各种来源[4]（见图1）。从我国近年来监管工作实践来看，一些著名医疗器械制造企业在国内外对所生产的医疗器械产品主动采取召回等措施消除安全隐患，许多并不是由于来自使用环节的不良事件报告，而是在企业质量体系自查或内部产品检验过程中发现问题后经分析评价后作出的决定。因此，必须在各个环节的工作中发现产品安全隐患信息，并及时制定监管控制措施。根据我国现行法规，医疗器械不良事件是指获准上市、合格的医疗器械，在正常使用情况下发生的与医疗器械预期使用效果无关的，导致或者可能导致死亡或严重伤害的事件。结合“可疑即报”的原则，这种定义与现阶段我国医疗器械产业和监管现状相适应，并与国际发达国家法规基本接轨。这并没有排斥因其他原因引起或从其他环节发现上市医疗器械的安全性问题，并采取相应措施。从发展角度看，应当在医疗器械警戒和医疗器械风险管理的平台上，进一步加强与医疗器械产品安全性有关的各种信息监测及监督管理活动之间的交流和整合。图1美国FDA医疗器械上市后安全性问题识别示意图3.不良事件评价工作应当与产品再评价工作紧密结合医疗器械再评价是根据医疗器械不良事件监测等相关信息，对医疗器械的安全性、有效性进行重新评价，并进行相应管理的过程。医疗器械不良事件监测主要通过对上市医疗器械不良事件发生模式的描述、发生频率的测量、发生原因的分析、发生趋势的预测等来开展工作，具体来说包括不良事件案例的收集、评价和反馈等环节。其中，案例评价又分为个例评价和集合评价。无论哪一种评价，都离不开对产品的总体评价，即针对医疗器械产品的评价。这是由于案例评价除了对报告的完整性、信息的确定性作出评价外，还必须就产品的安全性尽可能给出信息或结论。然而，安全性不是孤立存在的，一定是与其性能或有效性紧密相连的，并且必须了解在获准上市时该产品已知的风险水平。因此，必须在适当阶段采用风险管理的方法对产品的风险可接受性进行再次评价。[5]与已在使用中的同类产品的风险数据水平进行比较，也是十分常用而简便的方法。事实上，与产品再评价结合，不仅是不良事件案例评价的捷径，而且也更有利于实现不良事件监测的终极目的。4.安全性监测工作应当与质量体系管理工作紧密结合医疗器械产品的源头在生产企业。对于医疗器械生产企业来讲，医疗器械质量体系是控制医疗器械在各个环节可能发生安全事件、质量事故的根本保障。在完善的质量体系下必然可以向公众提供合格的产品，而在不合格的质量体系下生产出来的产品，即使最终产品质量检验合格，仍然可能存在安全隐患。只有在企业质量体系中按照法规要求建立相关程序文件并有效实施，才能获得相关顾客投诉和不良事件信息，并在按规定上报的同时，启动预防与纠正措施，消除过程中的风险。基于风险的CAPA将采用一个系统程序来审查从某产品或相类似产品所获得的信息，如顾客投诉、服务报告、制造缺陷、工程缺陷，识别任何以前未被识别的风险，确定新的风险是否仍然可以被接受，以及最初的风险评估是否仍然有效。在已经起草的《医疗器械生产质量管理规范（试点修改稿）》中明确规定，“生产企业应当按照医疗器械不良事件监测和再评价管理的要求建立不良事件监测的程序并形成文件，明确不良事件管理人员职责，确定医疗器械不良事件收集方法，明确医疗器械不良事件报告原则、上报程序和时限”；“生产企业应当保持开展医疗器械不良事件监测和再评价工作的记录，并建立相关档案。”5.安全性监测工作应当与企业内部管理、政府行政监管工作紧密结合对生产企业而言，开展医疗器械上市后安全性监测的目的是及早发现产品安全隐患，并在其超出