第十二章烯醇负离子的反应兼容

1第十二章烯醇负离子的反应烯醇负离子的形成和结构烯醇负离子-碳原子具有较强的亲核性，是很好的含碳亲核试剂。烯醇负离子的反应：羟醛缩合具有-H的醛（酮）-羟基醛（酮）2羟醛缩合反应机制：（1）烯醇负离子的形成（2）烯醇负离子作为亲核试剂对羰基（亲电试剂）进行亲核加成（3）质子化3缩合反应（condensationreaction)两个或多个有机分子在一定条件下（通常为酸或碱性条件）形成新的较大的分子的反应。通过缩合反应，形成了新的碳碳键。一、烯醇负离子与羰基的亲核加成反应1.Knoevenagel反应在碱性催化剂（吡啶、哌啶、胺等）作用下，醛酮与活泼亚甲基化合物的缩合反应。能提供烯醇负离子的化合物包括：醛、酮、酯、活泼亚甲基化合物等。活泼亚甲基化合物第一节缩合反应4反应机制I：亲核加成碳亲核试剂消除双键共轭5反应机制II：亚胺正离子（强亲电试剂）亲核加成消除6醛可与丙二酸直接缩合，脱羧后生成,-不饱和羧酸。酮一般不与丙二酸或丙二酸酯反应，但可与活性更强的氰乙酸乙酯反应。72.Darzen反应在强碱（醇钠、氨基钠）作用下，醛酮与-卤代酸酯反应，生成,-环氧酸酯，进一步水解、酸化、脱羧可制备新的醛或酮。反应机制：亲核加成亲核取代（分子内）具有离去基团的亲核试剂！8,-环氧酸酯经水解、酸化、脱羧可制备在原料羰基碳原子上增加一个羰基的醛或酮。反应机制：不稳定，受热易脱羧！9利用Darzen反应合成非甾体抗炎药布洛芬103.Perkin反应在碱性催化剂存在下，芳醛与酸酐反应生成-芳基-,-不饱和羧酸。苯环上有吸电子基团有利于反应，有给电子基团不利于反应。Perkin反应温度高，反应时间长，产率往往较低，限制了其应用范围。11二、烯醇负离子与酯基的亲核加成反应酯缩合反应（Claisencondensation）在碱性条件下，具有-H的酯与另一分子酯发生缩合，生成-酮酸酯。-酮酸酯反应机制：（1）烯醇负离子的形成酯与醛、酮相比，其烯醇负离子的形成更容易还是更困难？12（2）烯醇负离子对酯基进行亲核加成、消除酯烯醇负离子的亲核性与醛酮烯醇负离子的比较？酯羰基亲电性与醛酮羰基亲电性的比较？（3）成盐（不可逆）反应完成后再酸化，即得乙酰乙酸乙酯。亲核加成消除酯烯醇负离子作为亲核试剂酯作为亲电试剂13交叉Claisen缩合两种不同结构的酯进行Claisen缩合，为使反应具有实用性，需使用一种无-H的酯和一种具有-H的酯的组合。常用的无-H的酯：仅提供亲电性的羰基碳原子。实验操作：先将无-H的酯加入到碱溶液中，再向该溶液中缓慢加入具有具有-H的酯。14Dieckmann缩合（分子内Claisen缩合）1,6-二酯五元环状-酮酸酯1,7-二酯六元环状-酮酸酯此方法仅适用于制备五元和六元环状产物。15酮与酯的交叉缩合通常酮提供烯醇负离子，酯提供亲电性的酯羰基。-二酮-酮酯二酮酯通过选择合适的酯组分，可合成多种双官能团和三官能团化合物。16药物合成中的缩合反应举例：

华法林钠关键中间体的制备抗凝血药华法林钠17

治疗关节炎药物塞利西布的关键中间体的合成塞利西布18第二节-二羰基化合物的烷基化、酰基化及其在合成中的应用-二羰基化合物丙二酸二乙酯乙酰乙酸乙酯19一、乙酰乙酸乙酯1.酮式分解和酸式分解丙酮（酮式分解）乙酸（酸式分解）酸式分解机制：离去基团！亲电性的比较？酮式分解是否与酸式分解竞争？202.活泼亚甲基上的烷基化和酰基化烯醇负离子活泼亚甲基碳具有较强的亲核性！氧原子的亲核性较弱Nu-21SN2酰基取代（亲核加成—消除）亲电试剂223.乙酰乙酸乙酯合成法（theacetoaceticestersynthesis）在有机合成上的应用将乙酰乙酸乙酯的烷基化酰基化反应与酮式分解反应组合起来！甲基酮甲基酮1,3-二酮23可看作在丙酮的-碳原子上连有一个临时的吸电子酯基1,4-二酮24二、丙二酸二乙酯1.制备2.丙二酸二乙酯合成法（theMalonicEsterSynthesis）及其应用-单烷基取代乙酸可看作在乙酸乙酯的-碳原子上连有一个临时的吸电子酯基25-二烷基取代乙酸丙二酸酯法可有效合成3-6元环烷基羧酸！用其它方法很难合成四元环状环丁烷羧酸26利用丙二酸合成法合成二元羧酸丁二酸合成药物及其中间体2728三、共轭加成（ConjugateAddition）迈克尔加成（theMichaelAddition）ArthurMichael(1853-1942)29,-不饱和羰基化合物具有亲电性碳碳双键！亲电性碳原子亲电性碳原子1,2-加成1,4-加成（共轭加成）30Michael加成：碳负离子对,-不饱和羰基化合物（或其它缺电子双键）的共轭加成。Michael受体（acceptor）：,-不饱和羰基化合物（亲电试剂）Michael给体（donor）：碳负离子、烯醇负离子（亲核试剂）Michael给体Michael受体-二酮共轭醛-酮酯共轭酮二烷基铜锂R2CuLi共轭