阿法迪三和骨质疏松

“骨质疏松是一个以低骨量，骨组织微细结构受损， 造成骨脆性增加，轻易发生骨折为特点全身性 骨病。”骨质疏松定义骨质疏松=骨多孔1993年会议达成共识阿法迪三和骨质疏松第1页1.

绝经后骨质疏松：过去妇女处于绝经后时间很短；年纪相关性骨质疏松：约发生于60岁后，这在过去 极少有些人能活到这个年纪；糖皮质激素引发骨质疏松：骨质疏松是Cushing综 合征表现之一，在本身免疫性和慢性炎症性疾病中 大量应用糖皮质激素治疗后果就会造成骨质疏松。骨质疏松定义骨质疏松=骨多孔骨质疏松是一个当代病，因为它三种形式都是时代进步结果：阿法迪三和骨质疏松第2页髋部骨折是骨质疏松常见后果，也是骨质疏松总体发病率一个“很好”指标。流行病研究预计今后骨质疏松及其骨折发生率会升高。Modifiedfrom:Gulbergetal.,ScripReports,Osteoporosis:

NewMedicinesandMarketPotential1998;9thOctober:p.37.主要流行病资料年1.264.4912.3414121086420199020252050髋部骨折(百万)阿法迪三和骨质疏松第3页骨质疏松发生率随时间和年纪而上升。图中能够看到髋部骨折发生率随年纪而升高。注意一下：约65岁时上升斜率很陡，绝经后妇女比男性更具“优势“。男性女性年纪5060708090050100150200病例/10,000/年ElfforsI,OsteoporosisInt1994;4:253-263主要流行病资料阿法迪三和骨质疏松第4页最常见骨折是髋部和脊柱，分别与年纪相关性骨质疏松和绝经后骨质疏松“大致”相关。髋部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力主要原因。35-39850100030004000发病人数/100,000人-年脊柱腕部髋部年纪Riggs,NEJM1986;314(26):1677主要流行病资料阿法迪三和骨质疏松第5页病理生理D激素是体内确保骨组织发育和维持主要激素。 D激素不足造成肠钙吸收降低，沉积于骨组织 钙盐降低。

骨质疏松是D激素不足后果！阿法迪三和骨质疏松第6页D激素不足是雌激素(主要女性激素)下降结果。病理生理绝经后骨质疏松：D激素不足是肾脏合成Ｄ激素下降结果。年纪相关性骨质疏松：糖皮质激素引发骨质疏松：D激素不足是因糖皮质激素引发负钙平衡造成 (机体失钙多于所需量)。阿法迪三和骨质疏松第7页分期

标准正常BMD介于“年青人正常值”以内(T值>-1)骨量降低(低骨量)BMD介于“年青人正常值”1.5-2.5SD以内(T值介于-1.5-2.5之间)骨质疏松BMD处于或低于“年青正常值”2.5SD(T值<且=-2.5)严重骨质疏松有一处或更多处骨折骨质疏松临床分期阿法迪三和骨质疏松第8页雌激素下降使局部骨吸收因 子产生增加。雌激素下降也会经过降低 刺激性骨生长因子而减弱 骨形成。骨形成下降加之骨吸收增加造成骨量和骨密度 下降。骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第9页骨对PTH骨吸收活性敏感性 增加使骨吸收加强，血钙轻度 上升。因为血钙升高，甲状旁腺对PTH分泌受 到抑制。雌激素不足也会增加骨对甲状旁 腺激素(PTH)吸收活性敏感性， 而不改变PTH本身浓度。骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第10页PTH有各种作用，其中之一为 调整肾脏D激素(Vit.D活性形 式)合成。因而，受抑制 PTH分泌使D激素水平下降。D激素骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第11页肠钙吸收下降又使骨量和骨密度深入 下降，尤其是腰椎部位(海绵骨/松质骨)。肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素绝经后(I型)骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第12页女性皮质骨峰值密度低于男性，停经后快速骨丢失，所以较男性更早到达骨折阈值。

CecilEssentialsofmedicine;4thedition,p.578肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素男性1020304050607080骨折阈值骨密度年纪(岁)女性

停经绝经后(I型)骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第13页阿法骨化醇增加血中活性D激素浓度增加肠钙吸收对绝经后妇女骨量和骨密度有良好作用绝经后(I型)骨质疏松肠钙吸收D激素骨量和骨密度雌激素阿法迪三和骨质疏松第14页骨质疏松特点是同时有骨基质和骨矿物质(骨组织无机和有机成份)降低。所以骨量下降，但组成百分比正常。骨质疏松=骨多孔骨量和骨密度阿法迪三和骨质疏松第15页骨折发生率骨量和骨密度骨中小孔出现是松质骨骨吸收结果。其结果是骨变弱、易脆，轻易骨折。CourtesyofM.A.Dambacher,

UniversityClinicBalgrist,Zurich,Switzerland.异常骨质疏松=多孔骨阿法迪三和骨质疏松第16页骨质疏松直到骨折发生前是无症状。 50%有腰椎骨折妇女也可在很长一段 时间里无症状。在较小外力下，如打 喷嚏、弯腰或举较轻物体时就会发生 骨折(非外伤性骨折)，引发腰椎压 缩性骨折。骨折发生率骨量和骨密度骨质疏松=多孔骨阿法迪三和骨质疏松第17页D激素–VitD活性代谢物从食物或在体内合成普通VitD在代谢中是几乎 无活性(不影响钙或骨代谢)。普通VitD需经二 步转化才能活化。经这二步转化(分别在肝和肾脏 内)后，普通VitD才变成为含有代谢活性D激素， 维持正常骨结构和组成。D激素是活性形式VitD阿法迪三和骨质疏松第18页甲状旁腺激素(PTH)D激素主要使钙储留于骨内，而甲状旁腺激素则 将血钙维持于一非常窄范围内。甲状旁腺激素 经二个机制控制血钙： 1. 短期控制---血钙急促下降后，即刻使钙从骨 中释放。 2. 长久控制---促进肾脏合成D激素(与肠钙吸收 相关)。甲状旁腺激素控制血钙阿法迪三和骨质疏松第19页甲状旁腺激素(PTH)甲状旁腺激素由甲状旁腺产生，主要功效是将血钙维持于一很窄范围内。当离子钙下降后，甲状旁腺主细胞分泌PTH。换言之，PTH分泌与血钙相关。PTH经过各种不一样机制升高血钙：1、促进骨脱矿化和吸收；2、促进肾脏对尿钙吸收(小管重吸收钙)；3、促进肾脏合成D缴素；4、增加肠道钙吸收有效性；5、升高血钙(血浆游离钙与PTH负相关)。经过抑制肾小管对磷吸收，降低血磷就能到达升高游离钙目标。更多…...阿法迪三和骨质疏松第20页甲状旁腺激素(PTH)PTH总体作用是升高血钙，降低血磷，其三个主要靶器官是：骨、肾和胃肠道。PTH起效快，能快速、恒定地调整血钙。更多…...阿法迪三和骨质疏松第21页年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学1.因为年纪增大，营养和消化能力改变使人们从食物中获取普通VitD降低。2.日照降低使皮肤内VitD合成不足。肾脏中合成D激素酶对甲状旁腺激素不敏感 (PTH在正常情况下可加强 D激素合成)。年纪相关骨质疏松是因D激素活性下降而引发。正常情况下，伴随年纪增大，VitD活性代谢物-D激素水平下降。D激素阿法迪三和骨质疏松第22页D激素促进肠钙离子吸收。所以 D激素不足可引发肠钙吸收下降。另外，伴随年纪增加，肠道对D激 素敏感性下降(D激素抵抗)，又 深入造成肠钙吸收下降。D激素Ca2+吸收年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第23页

甲状旁腺反应性地增加分泌甲状旁腺 激素(PTH)，使PTH活性增加。肠钙吸收降低使血钙降低。PTH活性D激素Ca2+吸收年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第24页PTH分泌和活性增加使骨吸收加紧， 使皮质骨和松质骨骨量和骨密度下降。PTH活性骨吸收D激素Ca2+吸收年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第25页PTH分泌和活性升高也会减弱骨 形成，因为PTH刺激结合蛋白分 泌，从而使骨形成因子失活。PTH活性骨吸收骨形成D激素Ca2+吸收年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第26页D激素下降也可经过降低TGF-(另一个 骨生长因子)分泌而减弱骨形成。骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密 度降低。骨量和骨密度下降以股部(髋 股部)皮质骨最为显著。PTH活性骨吸收骨形成骨密度D激素Ca2+吸收年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第27页伴随增龄，骨折总体发生率升高，其临床类型也会发生改变。女性中骨折--随年纪而改变(%)年纪80岁腕部

5年纪60岁

椎体

2.5股骨

0.6腕部

15椎体

7.5股骨

6×10×3×3Modifiedfrom:L.A.Avioli,TheOsteoporosisSyndrome,p.36.骨质疏松=骨小孔阿法迪三和骨质疏松第28页在发生骨折之前，年纪相关性骨质疏松是没有 症状。轻微外力，如打喷嚏、弯腰或举重物 都会造成腰椎压缩性骨折。年纪相关性骨质疏松，如前所述，主要高发髋部骨折。髋部骨折是老年人最主要致残和致死原因。骨折易感性骨量和骨密度年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第29页骨折易感性骨量和骨密度老年人骨折发生率升高不但仅是因为骨量和骨密度下降而造成骨变弱结果，也是跌倒趋势增加结果。老年人易出现：1. 肌无力2. 平衡感下降3. 精神状态下降4. 活动受限5. 视力下降跌倒倾向年纪相关(II型)

骨质疏松--病理生理学阿法迪三和骨质疏松第30页长久糖皮质激素治疗最不良后果之一就是对骨组 织损伤，其病理结果就是骨质疏松。糖皮质激 素引发骨质疏松被单独列为继发性骨质疏松(有 时称为III型骨质疏松)。糖皮质激素引发骨质疏松是最常见继发性骨 质疏松，是造成男性骨质疏松主要原因(女性以 绝经后骨质疏松最多见)。糖皮质激素引发骨质疏松---病理生理糖皮质激素过多阿法迪三和骨质疏松第31页糖皮质激素经过两个机制造成血钙相对下降。1、增加尿钙排泄；2、降低肠钙吸收。血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引发骨质疏松---病理生理阿法迪三和骨质疏松第32页甲状旁腺过分活跃(称为糖皮 质激素引发继发性甲旁亢)使 骨吸收增强。PTH升高所引发骨吸收增加是 糖皮质激素引发骨质疏松原因 之一。血钙下降使甲状旁腺对PTH分 泌增加，提升PTH活性。PTH骨吸收血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引发骨质疏松---病理生理阿法迪三和骨质疏松第33页糖皮质激素除增加骨吸收外，还 减弱骨形成。这是它抑制成骨细 胞矿化活性和胶原合成结果。 糖皮质激素还能增加破骨细胞骨 吸收。骨吸收增强(因PTH活性提升)和骨 形成下降(因成骨细胞活性下降) 造成骨量和骨密度下降。骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血钙糖皮质激素过多糖皮质激素引发骨质疏松---病理生理阿法迪三和骨质疏松第34页糖皮质激素经过降低骨量和骨密 度而使骨变脆。长久使用糖皮质 激素治疗使肌肉无力，肌肉组织 萎缩。

所以，糖皮质激素不但增加了因 跌倒而造成骨折危险性，它还 增加了跌倒本身危险性。

糖皮质激素引发骨质疏松---病理生理跌倒危险性骨密度和骨量PTH骨吸收骨形成

血钙糖皮质激素过多阿法迪三和骨质疏松第35页非药品治疗最简单方法有推荐部分和注意事项。推荐改变饮食-用含钙食品，如奶制品。养成经常进行体力活动生活方式-能促进骨生长和肌力提升。降低在家中引发跌倒原因-拿掉障碍物，增加照明。防止含磷食品(肉类和软饮料等)。降低饮酒-酒精会降低细胞对钙和D激素摄取，酒精含有直接抗成骨细胞作用。不吸烟-吸烟会增加雌激素降解，降低机体体力活动能力。不使用会增加跌倒药品(镇静剂和催眠药)。注意事项非药品治疗骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第36页试验性治疗：-PTH-肽类生长因子-锶剂-前列腺素-黄酮类化合物食物添加剂和补充维生素活性D激素代谢物－抗骨吸收剂和促骨形成剂 氟化物钙剂同化类固醇钙三醇抗骨吸收剂激素替换治疗降钙素SERMS二膦酸盐普通VitD3阿法骨化醇促骨形成剂骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第37页促骨形成剂氟化物讨论氟化物是一个无机物。氟盐可沉积在骨内。氟离子整合到羟磷灰 石晶体网格中，取代羟基，形成氟磷灰石。这一非生理性结构 对骨组织来说是一个“陌生人”。所以，即使它不易被吸收，但“氟 化骨”更易发生骨折。

用氟磷灰石取代羟磷灰石可间接抑制破骨细胞活性，然而有时这 会造成慢性氟中毒。含氟异常骨组织即使很硬，但更脆。这种 现象可造成骨硬化症，表现为微小骨折，使牙釉质发生蜕化。骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第38页同化类固醇，如睾酮对性功效减退男性骨质疏松(即使更为少 见，但和停经妇女相同)治疗是很有效。对于性功效正常 男性，还没有治疗取得效果依据。同化类固醇直接增加成骨细胞活性。它们对骨折也有间接作用 －可改进肌力和患者活动性。同化类固醇治疗主要问题是男性化作用：可刺激男性第二性征 出现，如面部多毛、痤疮。这些现象显然会降低患者对治疗 顺应性。另外，同化类固醇对血脂也有不利影响。促骨形成剂同化类固醇讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第39页1. 可能造成肝功效受损2. 因为有男性化作用，所以顺应性差3. 增加心血管疾病危险性4. 增加前列腺癌危险性现在，临床上还没有一个促骨形成剂在生物利用度、药效学和毒性作用方面都有令人满意特点。抗骨吸收剂同化类固醇副作用骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第40页二膦酸盐能整合到骨钙晶体中。当破骨细胞吸收骨时，它们就从这些晶体中被释放出来。从钙晶体中释放出来后，二膦酸盐就可抑制破骨细胞性骨吸收。这就是二膦酸盐能够用来进行抗骨质疏松治疗基础。二膦酸盐可增加椎体和髋部BMD，降低非腰椎骨折发生。Shiraki等人比较研究并未发觉阿伦膦酸钠在降低骨质疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有优势。二膦酸盐对破骨细胞确实切作用机制还不清楚。但因为它会抵抗酶消化，所以会在骨内停留很长时间，半衰期可长达。伴随时间延长，二膦酸盐引发骨吸收抑制会造成骨形成抑制，因为二者是紧密相关。抗骨吸收剂二膦酸盐讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第41页1. 阿伦膦酸钠有以下副作用－腹痛、消化不良、食道溃疡、吞咽困难和腹胀。2. 全部二膦酸盐口服后肠道吸收均很差。3. 二膦酸盐，尤其是阿伦膦酸钠会刺激食道粘膜。所以患者要在服药后禁食30分钟，同时还要保持站位或坐位以防食道刺激(所以二膦酸盐不能用于卧床患者)。直到第一次进餐后，才能躺下。4. 假如同时服用钙剂和其它口服药品，会干扰阿伦膦酸钠吸收。 除纯水外任何饮料都会干扰二膦酸盐吸收。5. 胃肠不适－便秘、腹泻和腹痛。抗骨吸收剂二膦酸盐副作用骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第42页SERMS(SelectiveEstrogenReceptorModulatorS)“选择性雌激素受体调整剂”是一个能够升高和降低体内雌激素受体介导活性类固醇激素。即SERMS在一些组织内起雌激素激动剂作用(增加雌激素受体介导细胞内活性)，而在另一些组织中起拮抗剂 作用(抑制雌激素受体介导细胞内活性)。因为SERMS在乳腺组织中起雌激素拮抗剂作用，所以一开始时被称为“抗雌激素剂”。但它对骨组织和心血管组织有良好作用,这和雌激素一样。雷洛昔芬可增加腰椎和髋骨骨密度，降低椎体骨折危险性，但没有依据能够证实它能够降低非椎体骨折。和HRT一样，雷洛昔芬能够降低血浆LDL和总胆固醇。SERMS在治疗绝经后妇女时有一个严重问题，那就是它不像雌激素那样能够缓解停经症状。抗骨吸收剂SERMS讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第43页SERMS优于HRT之处:SERMS可降低乳腺癌和子宫内膜癌危险性，不造成乳腺 肿胀、疼痛或阴道出血(全部这些都存在于HRT时)。

SERMS不及HRT之处：SERMS最主要不足是会加重潮热症状。在其主要治疗 人群中(绝经妇女)，SERMS会显著加重停经症状。 SERMS不能缓解停经症状，甚至有时会加重这些症状，这 就降低了患者治疗依从性。抗骨吸收剂SERMS讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第44页1. 雷洛昔芬不能降低非椎体骨折。2. 雷洛昔芬不能降低停经症状。3. 反而会增加停经症状。4. SERMS会造成机体高凝状态，增加自发性栓塞可能性。 SERMS会增加深静脉血栓形成和肺栓塞发生率。5. 下肢疼痛。抗骨吸收剂SERMS副作用骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第45页从骨质疏松预防而言，在停经后内使用HRT对轻度到 中度绝经后骨质疏松妇女有益。后HRT对骨保护作用 下降。考虑到HRT副作用以及可能会增加乳腺癌风险，一 般不主张在停经以上妇女中用HRT。 在出现显著骨丢失之前就开始雌激素治疗是十分有效，为 维持其有益作用需长久使用。但长久雌激素治疗会增加全部妇 女发生恶变可能(尤其是乳腺癌)，尤其是那些以前有良性乳 腺肿瘤患者。HRT降低尿钙排出，会增加降钙素分泌，增加成骨细胞活 性，抑制骨吸收性细胞因子。雌激素对破骨细胞活性也有抑制 作用。抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第46页HRT优点：1. 缓解围绝经期症状(潮热、性交痛)2. 降低骨丢失3. 降低LDL和甘油三酯(对人体有害血脂)，升高HDL (对人体有益血脂)4. 预防萎缩性阴道炎和尿道感染5. 能够口服或经皮贴片给药6. 可降低冠心病和中风风险7. 可降低老年性痴呆风险抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第47页HRT缺点：1. 不能用于有乳腺癌或子宫内膜癌病史妇女2. 治疗5年时间以上会增加乳腺癌和子宫内膜癌危险性3. 不加用孕激素时，雌激素会增加子宫内膜癌危险(因 为雌激素是子宫粘膜增殖促进原因，孕激素对此有 相反作用)4. 发生血栓栓塞性事件危险升高(包含肺栓塞)5. 单独用HRT治疗4年以上妇女髋部骨丢失显著增加6. 胆囊病变发生率增加7. 老年妇女重新出现月经会降低患者顺应性8. 对75岁以上妇女疗效还未得到必定抗骨吸收剂HRT讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第48页降钙素是甲状腺合成、分泌一个肽类激素，能直接抑制破骨细 胞活性而降低骨吸收。其结果是，降钙素降低血钙，需要口服补 充钙剂。另外，一些研究表明降钙素能刺激成骨细胞骨形成。治疗用降钙素制剂有两种：人降钙素和鲑鱼降钙素，都是合成 制剂。因为是外源性，所以使用降钙素可能会有过敏反应 危险。降钙素有两种给药路径：鼻喷剂或注射剂。方便口服制 剂还没有。降钙素对骨痛有良好作用，这可能与其中枢性镇痛作用相关。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第49页优点：1. 有中枢镇痛效果，能缓解骨痛2. 降钙素可升高椎体BMD，降低椎体骨折发生率。 因为是一些短期和小样本试验，所以有时结果不一样。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第50页缺点：1. 低骨转换患者对降钙素疗效较差。2. 给药方式复杂：鼻喷剂使用取决于患者掌握程度，注 射剂需要患者天天到医院来注射。3. 因为大多数制剂都是合成，所以有发生过敏反应危险。4. 降钙素不增加近端股骨骨密度。它只对腰椎骨密度有益。5. 连续使用2年以上会造成疗效下降，这是因为出现了对降钙 素耐受性。6. 费用很高。抗骨吸收剂降钙素讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第51页钙三醇主要缺点是它各种副作用，如高钙血症危险性。 钙三醇治疗窗很窄，即治疗浓度和中毒浓度差异很小。

抗骨吸收剂和促骨形成剂钙三醇讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第52页普通VitD是一个脂溶性物质，在体内分布很广，主要形式是 25(OH)D3(是VitD在肝内代谢后产物)。所以，由大剂量VitD而 引发血钙升高极难纠正，而且纠正速度很慢。因为普通VitD不是一个活性物质，所以它对骨组织和肠钙吸收 只有极少直接作用。这就很清楚说明为何只有在很大剂量 下才能使药品发挥治疗作用。但用很大剂量普通VitD时，VitD 中毒危险增加：VitD在体内大量代谢为活性代谢物，而且不受 调控，使高钙血症危险升高。食物添加剂和补充普通VitD3讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第53页补充普通VitD-缺点1. 对老年骨质疏松患者极少能起到有效增加钙吸收作用。2. 对椎体骨折没有有益作用。3. 相关对髋骨骨折作用尚存有争议。食物添加剂和补充普通VitD3讨论骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第54页食物添加剂和补充普通VitD3副作用1. 治疗剂量有中毒危险。2. 对升高血钙纠正较迟缓。骨质疏松治疗---普通治疗阿法迪三和骨质疏松第55页VitD320222324252627HOH3C6781112131415161718219123451019VitD3前体

CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

阿法骨化醇---一应俱全！VitD3前体在皮肤内自然转变为VitD3。这一转变过程很慢，这么，VitD3前体就成了向机体提供VitD3“缓释”剂。VitD3在皮肤内转化和从食物中摄取都是机体取得VitD起源。所以极少需要补充普通VitD3。

阿法迪三和骨质疏松第56页VitD325(OH)D325(OH)D3OHHOCH2

120222324252627151617182178111213149654321910阿法骨化醇---一应俱全！CH2

HO120222324252627151617182178111213149654321910VitD3

VitD3是没有代谢活性，还需经过两次转化才能含有生理活性。第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏。25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这么就形成了25-羟化VitD3(又以25(OH)D3表示)。肝脏贮备功效巨大，在VitD代谢合成过程中不是“麻烦制造者”，即使在肝硬化时也如此。所以，D激素合成路径中25羟化不是问题。阿法迪三和骨质疏松第57页VitD325(OH)D31,25(OH)2D3OH1,25(OH)2D3CH2

251HOOH阿法骨化醇---一应俱全！25(OH)D3OHHOCH2

12022232425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需深入羟化才能活化(与另一个OH基连接)。这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟化酶作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。阿法迪三和骨质疏松第58页OHCH2

251HOOHVitD325(OH)D31,25(OH)2D31,25双羟D3＝1,25(OH)2D3

这一分子称为D激素或钙三醇，是VitD活性代谢物。

阿法骨化醇---一应俱全！肾脏羟化过程是D激素合成代谢“限速”步骤。伴随年纪增加和停经开始，这一步合成代谢受损程度最大。阿法迪三和骨质疏松第59页因为阿法骨化醇活化取决于正常生理，所以比钙三醇(D激素) 更安全，后者含有完全代谢活性，而且不受代谢控制(钙三醇 会引发血浆D激素和钙浓度波动)外源性钙三醇主要在小肠发挥活性作用，而阿法骨化醇也能 在骨组织中积聚和活化，并直接作用于骨。所以阿法骨化醇在 治疗骨质疏松上比钙三醇更有效

阿法骨化醇和D激素代谢

普通VitD阿法骨化醇D激素阿法迪三和骨质疏松第60页阿法骨化醇转变为D激素后：1. 增加肠钙吸收

2. 抑制破骨细胞骨吸收活性

3. 增强成骨细胞骨形成活性

4. 降低PTH分泌和其血浆水平，抑制骨吸收

5. 增强降钙素活性及其相关抑制骨吸收活性

6. 提升椎体和非椎体部位骨量和骨密度

7. 提升骨质疏松患者肌力

8. 降低骨质疏松患者跌倒倾向

9. 降低骨质疏松性骨折发生率

10. 降低骨质疏松性骨痛和肌肉疼痛阿法骨化醇和D激素代谢

阿法迪三和骨质疏松第61页阿法骨化醇比普通VitD能更显著地提升D激素水平

阿法骨化醇治疗可剂量依赖性地显著提升D激素水平，而普通VitD不能。修改自Nishii对照

8060402000.05D激素浓度(pg/ml)

0.10.27.52575250(mg/Kg)阿法骨化醇普通VitDOVX显著差异******阿法迪三和骨质疏松第62页和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收。钙吸收

75%33%阿法骨化醇

普通VitD

修改自Francis1996一项英国随机、对照、多中心研究对普通VitD,和阿法骨化醇进行了比较。研究进行了6个月，对46个经摄片证实是骨质疏松和椎体骨折老年妇女进行了随访。阿法迪三和骨质疏松第63页和普通VitD相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH

因为PTH分泌是受血钙控制，所以阿法骨化醇比普通VitD更能显著降低PTH分泌。因为阿法骨化醇比普通VitD更能增加肠钙吸收。修改自Francis1996p<0.05(显著差异）普通VitD阿法骨化醇血浆PTH(pmol/l)

2.52.42.32.22.12.002.6036月阿法迪三和骨质疏松第64页和补钙相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH因为阿法骨化醇可充分利用食物中钙，所以比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。修改自Lakatos天天0.5-1ug阿法骨化醇

天天500mg钙70605040血清PTH(pg/ml)

-4周0周6周6月12月p<0.05(和4周时比)p<0.05(和阿法骨化醇比)

*+24月36月+++*+*+*+*阿法迪三和骨质疏松第65页1005020普通VitD

阿法骨化醇

血钙或尿钙(基值％)

02040601005020时间(天)

普通VitD引发高钙血症发生率较高,

而且难以纠正，纠正速度也很慢1-羟化代谢物含有比以前其它形式VitD(D2、D3、25(OH)D3)更加快速纠正毒性作用优点。1-羟化代谢物快速起效特点使剂量调整更精细、更加快。

修改自Kanis1977阿法迪三和骨质疏松第66页和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度修改自Nishii了解了阿法骨化醇在增加肠钙吸收、促进骨形成和降低骨吸收方面比补充普通VitD更具优势后，就不难了解为何阿法骨化醇在最主要生理终点――提升骨量和骨密度上比普通VitD更加好了。OVX0.050.10.27.52575250(mg/Kg)050100150200250对照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎体(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****显著差异

*阿法迪三和骨质疏松第67页OVX0.050.10.27.52575250

(mg/Kg)050100150200250对照

阿法骨化醇

普通VitD3

椎体(L2-L4)

BMD(mg/cm3)

****显著意义

*和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度请注意，只有大剂量普通VitD才能升高BMD，这么大剂量会极大增加高钙血症危险。

修改自Nishii阿法迪三和骨质疏松第68页和普通VitD相比，阿法骨化醇显著增加骨力量和质量

该研究对升高BMD和降低骨折率之间联络进行了研究，阿法骨化醇能提升骨力量和质量。修改自Nishii骨力量

(kg/f)OVXP<0.001P<0.05*0.050.10.27.52575250(mg/Kg)020406080对照

阿法骨化醇

普通VitD

*******阿法迪三和骨质疏松第69页在老年人群中另一个和骨质疏松性骨折危险升高相关主要生理指标是肌肉力量和肌力下降。这是阿法骨化醇优于普通VitD又首先。正常肌肉细胞活动时需要有适量钙内流。活性VitD代谢物在维持正常肌肉生理上是与其提升肠钙吸收相联络。阿法骨化醇对肌肉细胞有额外直接有益作用。阿法骨化醇可增加肌肉细胞中能量物质(ATP和磷酸肌酐)，同时增加紧速运动纤维(FTa纤维)量和相对百分比。Sorensen1979阿法迪三和骨质疏松第70页结构性肌纤维能量供给物质能量供给物质4.64.23.83.4P<0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P<0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐

IIIC1.52.53.54.55.5FTa纤维103

xFiberarea(mm2)阿法骨化醇可提升肌肉质量---增加能量

供给和改进结构完整性I=骨质疏松患者治疗前水平II=骨质疏松患者治疗后水平C =年纪配正确非骨质疏松对照者得到作者同意，复制自Sorensen1979阿法迪三和骨质疏松第71页平均％改进程度504030201000122436(月)

607080普通VitD

阿法骨化醇************P=0.0091P=0.0012P=0.0001阿法骨化醇在治疗骨质疏松性骨痛和肌痛方面

效果比普通VitD好疼痛评分比较(4点法)以%改进程度表示。阿法骨化醇组在治疗36个月后疼痛评分改进程度显著高于治疗24个月和12个月后效果。Ringe1999Ringe和Co等在一项开放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD对糖皮质激素引发骨质疏松疼痛评分进行了比较。阿法迪三和骨质疏松第72页小时08001200160020002400040008001200服用钙三醇服用阿法骨化醇血浆D激素水平

服用阿法骨化醇后形成D激素含有连续、稳定

特点，而服用钙三醇后，D激素会脉冲式进入血循环阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素，使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官。修改自Ogata1990阿法迪三和骨质疏松第73页阿法骨化醇治疗后发生高钙血症危险比钙三醇少因为1,25(OH)2D3可直接作用于肠道，所以和1(OH)D3相比，钙三醇治疗时，它直接增加肠钙吸收作用程度超出了直接抑制PTH分泌作用。肠钙吸收较大，则造成高钙血症风险也较高。

1(OH)D3可能是一个比1,25(OH)2D3更安全治疗。

有很多证据都说明钙三醇治疗时发生高钙血症危险升高。Akesson1997阿法迪三和骨质疏松第74页……研究提醒成骨细胞含有25羟化酶，能将1(OH)D3转变为1,25(OH)2D3，即使服用1(OH)D3后血清1,25(OH)2D3浓度低于服用1,25(OH)2D3时浓度，但服用1(OH)D3后骨内1,25(OH)2D3浓度显著高于服用1,25(OH)2D3后浓度。 阿法骨化醇可在靶器官(骨)内部分转化为活性 代谢物，所以发生高钙血症风险较小。Avioli1999阿法迪三和骨质疏松第75页研究发觉用阿法骨化醇后骨/血液比值是用钙三醇2倍。用药后时间(小时)相对分布比

240.30.20.1048729601,25(OH)2D31a(OH)D3骨中放射活性血浆中放射活性

比值＝Orimo1994Orimo等对服用阿法骨化醇和钙三醇后1,25(OH)2D3相对分布比(骨/血液)进行了研究。在服用放射标识阿法骨化醇和钙三醇后，分别测定骨和血液中含有放射性钙三醇浓度，并计算其比值。阿法迪三和骨质疏松第76页经过用DEXA测定椎体BMD。即使骨转换加紧，骨吸收增强，但经阿法骨化醇治疗后骨丢失降低。修改自Kato1997BMD较基值％改变

100989694929000510(月)

150.25mg/dayp=0.003

对照p=0.006Vs

对照

*0.5-0.75mg/day*****人工诱发绝经以后出现绝经后骨丢失显著增加。在一项前瞻性研究中，61例双侧卵巢切除妇女分为3组：对照组、天天0.25mg阿法骨化醇和天天0.5～0.75mg阿法骨化醇。阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第77页一项开放、对照、前瞻性研究就阿法骨化醇对绝经后椎体骨丢失预防作用进行了研究。“治疗组椎体骨密度没有改变，而对照组在2年后显著下降”Pouilles1992和基值相比，P<0.05

P<0.005210-1-2-3对照

阿法骨化醇BMD(%)

06121824*月

*****阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第78页Shiraki等进行了3年前瞻性、随机、开放临床试验，目标是评价阿法骨化醇提升绝经后骨质疏松妇女骨密度、降低骨折率作用。

“365个老年骨质疏松妇女(平均年纪67岁)随机分为2个年纪配正确组别： a)1(OH)D3组，天天1mg1(OH)D3和200mg钙剂 b)钙剂组，天天只用200mg钙剂…。”发觉提醒：天天1mg1(OH)D3治疗可预防椎体骨丢失，在3年临床试验中可降低全部临床骨折发生率。Shiraki阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第79页24168030406070120血浆D激素

小时

805041220正常青年人骨质疏松症患者11010090P<

0.05P<

0.01P<

0.01P<

0.05P<

0.01这些图说明骨质疏松患者肾脏功效活性降低。骨质疏松患者肾脏在PTH刺激下产生D激素显著降低。修改自

Lau1999阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第80页月

髋部骨折累计百分比100888400624121830364248普通VitD

抚慰剂

当医生准备对老年患者进行治疗以预防髋部骨折时，必须考虑以下列图表中结果。天天400IU普通VitD治疗3年不能降低老年人髋部骨折率。修改自Lips1996阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第81页6420-100515BMD百分比改变

观察时间(年)10-5135阿法骨化醇

抚慰剂

-15P<0.01阿法骨化醇治疗患者骨密度显著升高6%，对照组下降11%。这是从5年回顾性随访研究中得出结果，有显著意义。修改自Shiraki1993阿法骨化醇治疗老年性骨质疏松阿法迪三和骨质疏松第82页非椎体骨折(每1000病人年)

阿法骨化醇

抚慰剂

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