急重症患者的抗生素选择

关于急重症患者的抗生素选择第1页，共49页，2023年，2月20日，星期四院内感染常见的致病菌

RichardsMJetal.CritCareMed1999;887-892.1.铜绿假单胞菌

2.金黄色葡萄球菌

3.肠杆菌属4.肺炎克雷伯菌5.不动杆菌属第2页，共49页，2023年，2月20日，星期四

当前面临的严峻问题是，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等细菌产生β-内酰胺酶特别是超广谱β-内酰胺酶（ESBL）及肠杆菌属细菌产AmpC酶（头孢菌素酶），造成对常用抗菌药产生多重耐药（MDR）的结果。背景第3页，共49页，2023年，2月20日，星期四据国内多方面报道，近年来细菌产ESBL的发生率上升迅速。目前国内大肠埃希菌的ESBL产生率为10.6％—46.8％，肺炎克雷伯菌的产ESBL发生率为14％—37％，1999年分离自上海华山医院的肺炎克雷伯菌产ESBL高达51％。上述数据高于多数欧美国家。第4页，共49页，2023年，2月20日，星期四常见抗生素

头孢菌素类抗生素β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类抗生素喹诺酮类抗菌药

各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版第5页，共49页，2023年，2月20日，星期四常见抗生素青霉素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氯霉素林可霉素和克林霉素磷霉素甲硝唑和替硝唑磺胺类药万古霉素和去甲万古霉素各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版第6页，共49页，2023年，2月20日，星期四§头孢菌素类抗生素§第7页，共49页，2023年，2月20日，星期四§头孢菌素类抗生素§第一代头孢菌素

G+※※※G-※肾毒性

※※※第二代头孢菌素

G+※※G-※※肾毒性

※※第三代头孢菌素

G+※G-※※※肾毒性

※第四代头孢菌素

G+※※G-※※※*肾毒性

※

第8页，共49页，2023年，2月20日，星期四§头孢菌素类抗生素§第一代头孢菌素

(口服剂)头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄等

（注射剂)头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等

G+※※※G-※肾毒性

※※※第9页，共49页，2023年，2月20日，星期四第二代头孢菌素

(口服剂)头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等,(注射剂)头孢呋辛、头孢替安等

G+※※；G-※※；肾毒性

※※§头孢菌素类抗生素§第10页，共49页，2023年，2月20日，星期四§头孢菌素类抗生素§第三代头孢菌素(口服剂)头孢克肟和头孢泊肟酯等(注射剂)头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等G+※；G-※※※；肾毒性

※第11页，共49页，2023年，2月20日，星期四§头孢菌素类抗生素§第四代头孢菌素——头孢吡肟、头孢匹罗对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。

G+※※；G-※※※*；肾毒性

※第12页，共49页，2023年，2月20日，星期四§β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂§第13页，共49页，2023年，2月20日，星期四§β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂§目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮—舒巴坦和哌拉西林—三唑巴坦。

G+※※；G-※※※※；肾毒性

※第14页，共49页，2023年，2月20日，星期四细菌耐药

——灭活酶的产生一个临床医师无法回避的问题第15页，共49页，2023年，2月20日，星期四

质粒介导的超广谱内酰胺(ESBLs)

染色体介导的I型酶(AmpC酶)

质粒介导的AmpC酶(SSBL)高度耐药细菌所产主要

-内酰胺酶第16页，共49页，2023年，2月20日，星期四在我国产ESBL呈上升趋势

32个医院/1994-2001年

根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（NPRS）

大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率

第17页，共49页，2023年，2月20日，星期四避免用：青霉素、头孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯类抗生素β-内酰胺/酶抑制剂头霉素类抗生素氨基糖苷类抗生素对于产ESBLs菌的治疗原则第18页，共49页，2023年，2月20日，星期四避免用：青霉素、1~3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂可以用：碳青酶烯类抗生素第4代头孢菌素对于产AmpC菌的治疗原则第19页，共49页，2023年，2月20日，星期四ESBLs与高产AmpC的菌株耐药

ESBLs高产AmpC

耐药谱 多重 多重三代头孢 耐药 耐药四代头孢 部分敏感 敏感棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感耐药 哌拉西林/他唑巴坦多敏感 耐药碳青霉烯类 敏感 敏感第20页，共49页，2023年，2月20日，星期四超级内酰胺酶耐药(SSBL)

SuperSpectrumBetaLactamases高产AmpC酶ESBLs位于同一细菌或细菌质粒第21页，共49页，2023年，2月20日，星期四SSBL--24株阴沟肠杆菌的

耐药情况酶型株数三嗪他啶吡肟亚胺培南AmpC+ 14 14140 0ESBL+ 4 4 2 4 0AmpC+ESBL+55 5 2 0

FromPUMChospital第22页，共49页，2023年，2月20日，星期四体外敏感的头孢菌素能否用于

治疗产ESBLs细菌感染？？2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。第23页，共49页，2023年，2月20日，星期四第三代和第四代头孢菌素即使体外试验“敏感”，头孢菌素对肺炎克雷伯菌仍然可能无效。许多实验室不能检测产生ESBL的肺炎克雷伯菌。应用第三代和第四代头孢菌素治疗产生ESBL的致病菌，临床疗效不佳。第24页，共49页，2023年，2月20日，星期四产生ESBL致病菌的治疗预后8亚胺培南36喹诺酮类44β-内酰胺类71无效抗生素病死率(%)治疗第25页，共49页，2023年，2月20日，星期四§碳青霉烯类抗生素§1.碳青霉烯简介

2.碳青霉烯新进展

3.第二代碳青霉烯对比第26页，共49页，2023年，2月20日，星期四一.碳青霉烯类简介第27页，共49页，2023年，2月20日，星期四（注射剂）亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆和厄他培南。对各种G+球菌、G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

G+※※※*；G-※※※※※；肾毒性

※第28页，共49页，2023年，2月20日，星期四二.碳青霉烯新进展第29页，共49页，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯类的研发历程噻烯霉素(1970)(洋兰链霉菌)亚胺培南(N-亚胺甲基)(1977)

1988上市美罗培南(1984)

1997上市厄他培南(1989)

2002上市第30页，共49页，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯类药物的分类第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于入院时已有感染(如厄他培南)

——“到位而不越位”第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，尤适用于院内感染(如亚胺培南和美罗培南)——“重锤猛击”第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类

(目前尚未上市)第31页，共49页，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯类的化学结构NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HH美罗培南1b-甲基延缓肾脏水解NHH3COHHOOOCSNHNH2亚胺培南反式羟乙基β-内酰胺酶稳定性NHH3COHHOOOCSNHNH2亚胺培南苯甲酸酯改变分子的整体电荷状态，使其具有高蛋白结合率，延长半衰期NHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南第32页，共49页，2023年，2月20日，星期四三.第二类碳青霉烯

对比亚胺培南vs美罗培南

Similarbutdifferent!第33页，共49页，2023年，2月20日，星期四亚胺培南vs美罗培南(抗菌谱）革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌亚胺培南美罗培南相似相似MIC低于美罗培南MIC略高于美罗培南粪肠球菌敏感不动杆菌例外MIC高于亚胺培南MIC略低于亚胺培南粪肠球菌不敏感不动杆菌却相反

美罗培南对不动杆菌的MIC90是亚胺培南的2-4倍不动杆菌是ICU病人，尤其是用呼吸机的患者的重要致病菌第34页，共49页，2023年，2月20日，星期四

碳青霉烯耐绿脓的主要机制

Resistancemechanismstocarbapenems亚胺培南vs美罗培南(耐药机制）Lossofporin（蛋白孔道的丢失）D2Effluxpumps（外排泵）MexAB-OprM

亚胺培南美罗培南第35页，共49页，2023年，2月20日，星期四耐药机制:

假单胞菌和外排泵外排泵系统(MexB)亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵系统排出通道(OprM)外膜连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜膜孔蛋白外周胞质第36页，共49页，2023年，2月20日，星期四亚胺培南仅选择OprD缺失菌株仅选择对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株美罗培南选择OprD缺失菌株和表达ABM外排泵的菌株ABM:

多重耐药表型增加2-64倍青霉烯头孢烯美罗培南氟喹诺酮四环素大环内酯氯霉素甲氧苄啶/磺胺甲异恶唑利福平褐霉素酸在患者中也观察到这一现象底物谱体外研究：细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药选择第37页，共49页，2023年，2月20日，星期四亚胺培南vs美罗培南（疗效）

同其他药物相比，泰能退热更为迅速美罗培南P=0.0461.832.46亚胺培南/西司他丁钠盐

0123退热天数第38页，共49页，2023年，2月20日，星期四杀菌速度不同一项研究显示:对于绿脓杆菌,美罗培南虽然最终可以达到和亚胺培南相同的杀菌速度,

但在最初的5小时内,亚胺培南杀菌速度明显高于前者.ComparativeinvitrokillingactivityofmeropenemversusimipenemagainstmultiresistantnosocomialPseudomonasaeruginosa.JChemother1995Jun;7(3):179-83第39页，共49页，2023年，2月20日，星期四2004《热病》手册推荐——肾功能正常病人剂量

2005ATS指南建议——0.5g/q6h

最大剂量—4g/d，或50mg/kg/d

美罗培南

1g/q8h相当于3g/d亚胺培南vs美罗培南（剂量）亚胺培南

0.5g/q6h,相当于2g/d第40页，共49页，2023年，2月20日，星期四§喹诺酮类抗菌药§第41页，共49页，2023年，2月20日，星期四§喹诺酮类抗菌药§氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，已用于临床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。

第42页，共49页，2023年，2月20日，星期四喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制发表的资料证实:氟喹喏酮类(而不是碳青霉烯类)选择的铜绿假单胞菌nfxc(mexT)突变株具备以下特点: (1)MexEF-OprN外排泵上调(2)OprD(通透性下降)下调氟喹喏酮的使用同时导致对氟喹喏酮和碳青霉烯的耐药第43页，共49页，2023年，2月20日，星期四2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院≥5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或扩大护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）

30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗第44页，共49页，2023年，2月20日，星期四

小结（一）1.在优先选用哪种抗生素进行治疗时,我们还要考虑