从4s到HPS研究课件

4S4SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95%CI:-27to-54.

‡P=0.003.4S:LDL-C的下降对冠脉事件和总死亡的作用-25-358-42†-30‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例:4,444(81%men,19%women)年龄:35-70yrTC平均基线:261mg/dLLDL-C平均基线:188mg/dL研究期限:5yr治疗:舒降之20-40mg/dayTCLDL-CHDL-CNonfatalMI/CHDdeathCHDdeathAll-causemortality%+

*LDL-C降低1.7mmol/L,主要血管事件下降1/3舒降之挽救生命---

对不伴有心血管疾病的糖尿病患者

舒降之40mg降低近1/3主要血管事件

0510155年发生主要血管事件的病人百分比(%)危险下降33%

(p=0.0003)安慰剂n=145513.5n=14579.3辛伐他汀AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.首次证实4S延伸研究用药情况

4S双盲研究结束后的存活例数：安慰剂组： 1,967辛伐他汀组： 2,039回覆问卷的存活者中使用降脂药物情况：原安慰剂组： 1,315原辛伐他汀组：1,458服用辛伐他汀存活人数：原安慰剂组： 1,268(96.4%)原辛伐他汀组： 1,404(96.3%)1.000.950.900.850.800.004S延伸研究:总死亡率AdaptedfromPedersenTRetalAmJCardiol2000;86;257-262.Kaplan-Meier生存率估计01 2 34 5 6 7 8随访年期-30%p=0.00002舒降之安慰剂心脏保护研究

(HeartProtectionStudy)辛伐他汀(舒降之)心脏保护研究

目的评估辛伐他汀每天40mg

以及抗氧化维生素补充治疗

(每天600mgVE,250mgVC,

20mg-胡萝卜素)

对各种CHD高危患者的总死亡率和特定原因的死亡率的影响CollinsRetalEurHeartJ1999辛伐他汀心脏保护研究

设计>20,000CHD患者或心血管高危患者随机，安慰剂对照2X2

阶乘设计辛伐他汀40mg+抗氧化安慰剂辛伐他汀40mg+抗氧化剂辛伐他汀安慰剂+抗氧化剂双安慰剂治疗期为5年--在英国69家医院进行CollinsRetalEurHeartJ199940-80岁具以下4个诊断之一的冠心病高危男、女性患者既往心肌梗塞或其他冠心病病史非冠状动脉的阻塞性疾病(脑血管、周围血管)糖尿病经治疗的高血压基线总胆固醇(TC)3.5mmol/L(135mg/dl)辛伐他汀心脏保护研究

入选标准CollinsRetalEurHeartJ19993,0007,0001,0001,0001,0003,0004,000冠心病n=13,000(包括有心脏病，心绞痛，血管重建手术患者)糖尿病

n=6,000(包括I型及II型)其它血管疾病

n=9,000(包括中风、短暂性脑缺血、及其它外周血管疾病患者)辛伐他汀心脏保护研究

患者人群

辛伐他汀心脏保护研究

患者人群

辛伐他汀心脏保护研究

首要终点辛伐他汀: 总死亡率 冠心病死亡率 非冠心病死亡率抗氧化剂: 总的冠心病和致命性冠心病事件及死亡率CollinsRetalEurHeartJ1999辛伐他汀心脏保护研究

次要终点在不同患者群中，评估对非冠心病死亡的作用：出血性中风其它中风其它血管疾病(除了冠心病或中风)癌症呼吸系统肝脏的肾脏的自杀其它用药及非药物相关的死亡最早2年相对后期治疗期间的总冠心病事件发生比较研究后随访时间的死亡率总的中风(致死性及非致死性)辛伐他汀心脏保护研究

次要终点在以下亚组中的总冠心病及致死性冠心病死亡:疾病分类:冠心病、非冠心病、阻塞性非心血管疾病、糖尿病

患者分类:女性、男性、入选时年龄及>65岁、入选时舒张压<及>90mmHg；不同总胆固醇筛选水平<5.2,5.3-6.0,6.1-7.0,7.1-7.8,>7.8mmol/LLDL-胆固醇，HDL-胆固醇筛选水平及维生素水平吸烟及非吸烟患者在合用及缺乏抗氧化维生素根据随机分组前的引入期时血浆胆固醇水平的下降幅度及维生素增加水平HPS将解答的重要医学问题降胆固醇治疗在减少冠心病危险方面的作用大小妇女糖尿病(有或没有冠心病)脑血管疾病(中风)外周血管疾病老年人治疗中的高血压患者低胆固醇

(<5.5mmol/L;212mg/dl)抗氧化维生素在动脉粥样硬化治疗中是否有益?为什么要进行HPS研究？22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622主要他汀类研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高胆胆固醇水平冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆胆固醇水平入选亚组CHD事件/患者数(%)OddsRatio及研究名称他汀类安慰剂(&CI)只有CHD4S

407/2116578/2126CARE

162/1799

212/1774LIPID

481/4116

627/4116亚组1050/80311417/8016

30%±

4下降(13%)(18%)CHD+糖尿病4S

24/

105

44/

97CARE

50/

282

62/304LIPID

76/

396

88/

386亚组

150/

783

194/

787

29%±

10下降(19%)(25%)所有CHD患者1200/88141611/8803

30%±

3下降(14%)(18%)(2P<0.00001)

1.25

1.0

0.75

0.5

0.25在他汀类进行的二级预防研究中主要冠心病事件发生情况PreviousTrialofStatinTherapy (4S,CARE,LIPID,etc)

Chieflymiddle-agedmen,fewwomen&elderlyMostpatientshadpre-existingCHD,fewwithstoke,PVDordiabetesNearlyallwithraisedcholesterol(>220mg/dl),fewwithbelowaveragebloodcholesterollevels4S研究中LDL治疗水平与主要冠脉事件的关系10.813.318.90481216202458-104105-126127-266LDLLevels(mg/dL)主要冠脉事件发生率事件发生率的绝对差异:2.5%5.6%Circulation1997;96:I-717▲辛伐他汀20-40mg/d，降低总死亡率30%，心血管死亡率42%▲随后分析发现：治疗组LDL-C最低1/3，事件下降最多▲

LDL-C下降与事件下降率呈曲线型4S试验CARE:coronaryeventssubdividedbybaselineLDL-cholesterolBaseline Placebo Pravastatin RiskReduction

LDL(mmol/l) (n=2078) (n=2081) (&95%CI)3.0-3.2 21.1% 21.7% -3%(23%to-38%) (93/441) (89/410) 3.2-3.9 16.1% 12.1% 26%(38%to13%) (311/1172) (239/1183)3.9-4.5 31.2% 20.9% 35%(50%to17%) (145/465) (102/488)▲TC4-7mmol/l，男女冠心病（MI或UA）普伐他汀40mg/d，心血管死亡降低24%，总死亡率下降22%；▲基线胆固醇水平分析：胆固醇下降，事件随着减少，即使胆固醇水平最低，降胆固醇仍得益▲LIPID不支持CARE，未见阈值LIPID试验降LDL-C对冠心病

复发相对危险3种理论模型1.001.301.601.90RelativeRiskPostCABGLinearModelCARE/WOSCOPSThresholdModel4S/LIPIDCurvilinearModelLDL-C(mg/dL)1.001.301.601.901.001.301.601.90尚未解答的临床问题无证据显示在一般胆固醇水平(3.8-4.7mmol/L)间，哪一阈值下降低胆固醇不再降低冠心病危险性。缺乏在较低胆固醇水平人群进行的他汀治疗研究。对于某些特定人群(如女性、老年人)缺乏有代表性的数据。对于高危人群(如糖尿病、高血压、中风)研究证据不足。MRC/BHFHeartProtectionStudy心脏保护研究是至今为止： 研究病人数量最多、涉及病人群最广、及阐明了以往研究中尚未解决的问题的最新研究。也是既4S研究之后，又一使用舒降之进行的多中心、大规模的研究。再一次证明舒降之在CHD高危人群治疗中的临床益处及安全性。PRIORDISEASESatBAELINEPriorDisease Number PercentageAnyMI 8,510 42%OtherCHD 4,876 24%NoCHD 7,150 35% CVD 1,820 PVD 2,701 DM 3,982AllPatients 20,356AGES&SEXatBAELINEBaselineFeature Number PercentageAge <65 9,839 48%65-69 4,892 24%70+ 5,805 28%Sex Male 15,454 75%Female 5,082 25%LDL-CLEVELatBAELINELDL-C(mmol/l) Number Percentage <3.0(116mg/dl) 6,793 33%3.0<3.5 5,063 25%3.5(135mg/dl) 8,680 42%TC(mmol/l) <5.0(193mg/dl) 4,072 20%5.0<6.0 7,883 38%6.0(232mg/dl) 8,581 42%维生素:特定原因的死亡率危险性比值和95%可信区间维生素安慰剂死亡原因(10,269)(10,267)维生素更好冠心病661617其他血管234222所有血管895839(8.7%)(8.2%)增加7%，标准误4.9肿瘤348341呼吸101103其他医学8582非医学1423所有非血管548549(5.3%)(5.3%)无增加，标准误7.7所有原因1,4431,388(14.1%)(13.5%)增加4%，标准误3.80.40.60.81.01.21.4维生素更差维生素:主要血管事件血管事件(10,269)(10,267)总冠心病1,0891,059总中风537532血管重建1,0441,067以上任何一项2,3272,321(22.7%)(22.6%)

无改变，标准误0.00.40.60.81.01.21.4维生素安慰剂危险性比值和95%可信区间辛伐他汀安慰剂(10,269)(10,267)577701214242791943(7.7%)(9.2%)降低17%，标准误4.4(2P<0.0002)3523379311176911621537560(5.2%)(5.5%)降低5%，标准误

5.91,3281,503(12.9%)(14.6%)降低12%，标准误3.5(2P<0.001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀:特定原因的死亡率危险性比值和95%可信区间他汀更好他汀更差死亡原因冠心病其他血管所有血管肿瘤呼吸其他医学非医学所有非血管所有原因辛伐他汀:主要血管事件辛伐他汀安慰剂血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差总冠心病9141234总中风456613血管重建9261185以上任何一项2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4危险性比值和95%可信区间辛伐他汀:不同病因的中风中风病因缺血性出血性蛛网膜下的未知不确定所有中风辛伐他汀安慰剂危险性比值和95%可信区间(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差2423764553121069100136146456613(4.4%)(6.0%)降低27%，标准误5.3(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀:既往的血管事件危险性比值和95%可信区间辛伐他汀安慰剂基线特征(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差STATINworse心梗史1,0071,255其他冠心病(非心梗)452597无冠心病史

脑血管疾病182215

外周血管疾病

332427糖尿病279369所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，标准误2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀:不同年龄、性别的血管事件基线特征(10,269)(10,267)STATINworse年龄组(岁)Hetc23=4.4<658381,09365-6951667770-74550628³75138208性别Hetc21=0.4男性1,6762,148女性366458所有患者2,0422,606(19.9%)(25.4%)(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4辛伐他汀安慰剂危险性比值和95%可信区间降低24%，标准误2.6他汀更好他汀更差辛伐他汀:不同基线LDL水平的平均LDL-C差异(mmol/l±se)基线特征辛伐他汀(10,269)安慰剂(10,267)

LDL差值LDL(mmol/l)<3.0(116mg/dl)1.82.7-0.90+0.02>3.0<3.52.23.2-0.96+0.03>3.5(135mg/dl)2.73.7-1.00+0.03所有患者2.33.3-0.96+0.02辛伐他汀:不同既往血脂水平的血管事件辛伐他汀安慰剂基线特征(10,269)(10,267)LDL(mmo