肿瘤和遗传专业知识培训专家讲座

第八章肿瘤与遗传肿瘤和遗传专业知识培训第1页概述1、人类恶性肿瘤中只有少数几个是单基因方式遗传，在人类3000各种单基因遗传性疾病中，250各种为遗传性癌前病变，有不一样程度发癌倾向。2、常见恶性肿瘤是多基因遗传，遗传原因与环境原因共同作用结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属发病率显著高于群体发病率。肿瘤和遗传专业知识培训第2页3、先天性染色体异常与恶性肿瘤发生也亲密相关。如唐氏综合征患者易患白血病。肿瘤和遗传专业知识培训第3页第一节肿瘤病因学当前公认地是两大学说。体细胞突变学说癌基因学说肿瘤和遗传专业知识培训第4页一、体细胞突变学说肿瘤是细胞增殖失控造成。人体基因在各种物理化学原因下会发生自发或诱发突变，假如突变发生在与细胞增殖相关基因，就可能造成细胞出现生长和增殖失控，发生恶性肿瘤。肿瘤能够看成是在个体遗传素质基础上，尤其是在个体对肿瘤遗传易感性基础上，致癌基因引发细胞遗传物质结构或功效异常结果。这种异常主要是体细胞，不是生殖细胞。所以多数肿瘤可看成是一个体细胞遗传病。肿瘤和遗传专业知识培训第5页二、癌基因学说肿瘤发生相关基因依据其功效分成两大类：一类是癌基因，起到促进细胞生长和增殖作用。二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能抑制细胞增殖和促进细胞分化，从而抑制肿瘤发生。肿瘤和遗传专业知识培训第6页癌基因激活或抑癌基因失活都能使细胞生长和增殖失去控制。癌基因：引发细胞恶性转变核酸片段，称为癌基因。来自病毒癌基因叫病毒癌基因。来自细胞称为细胞癌基因，或叫原癌基因。细胞癌基因在正常细胞内其表示受到严格调空，一旦发生突变可被激活而成为癌基因。肿瘤和遗传专业知识培训第7页按原癌基因产物将其分为若干类型：

src为代表酪氨酸激酶类ras为代表G蛋白类myc为代表核蛋白类sis为代表生长因子类erb为代表生长因子受体类等肿瘤和遗传专业知识培训第8页发生机理原癌基因经过以下方式被激活而过分表示。1、突变激活：原癌基因能够发生点突变而激活。比如：在膀胱细胞株因为癌基因ras12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为颉氨酸，结果造成细胞含有转化成癌细胞特征。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发觉了ras基因，后者编码一个蛋白，称为P21蛋白。肿瘤和遗传专业知识培训第9页2、易位激活：易位造成癌基因重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化，比如：慢性粒细胞性白血病t（9；22）易位，形成了一个结构与功效异常融合基因bcr-abl,它编码蛋白能促进细胞恶性转化。肿瘤和遗传专业知识培训第10页3、癌基因扩增：受外界原因影响，癌基因本身扩增成多个拷贝，因为基因剂量效应过分表示癌蛋白，引发细胞恶变。比如：肝癌细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。肿瘤和遗传专业知识培训第11页抑癌基因抑癌基因功效是抑制细胞生长和促进分化。当肿瘤抑制基因两个等位基因都因突变或缺失而丧失功效时发生恶性转化。比如：视网膜细胞瘤Rb基因一个等位基因因为生殖细胞突变而丧失功效，出生后如某个视网膜母细胞中另一个Rb基因等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就会转化为肿瘤细胞。肿瘤和遗传专业知识培训第12页第二节肿瘤发生环境原因（一）化学致癌物是80-90%人类肿瘤形成病因。大量动物试验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量始动剂可能癌变时，标志始动阶段开始。始动阶段通常是快速，且不可逆转。促进阶段特点是肿瘤细胞（始动细胞）永生化和克隆化。另外，促进阶段原因（促进剂）不直接影响DNA，故对细胞影响是可逆。肿瘤和遗传专业知识培训第13页（二）辐射辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，经过造成DNA损伤而引发细胞恶性转化。

（三）病毒现已发觉大量与人类肿瘤相关DNA和RNA病毒。这些病毒是经过整合到宿主细胞DNA而发挥作用。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。常见DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。肿瘤和遗传专业知识培训第14页常见RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和人类免疫缺点病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺点病毒能够引发艾滋病和肿瘤在内各种疾病。

肿瘤和遗传专业知识培训第15页第三节肿瘤发生遗传原因（一）癌家族（Cancerfamily）一些癌症含有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个组员、同一/不一样器官→恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于普通群体3－10倍。如：Lynch癌家族综合征，Li-Fraumeni综合征。肿瘤和遗传专业知识培训第16页（二）肿瘤发生率种族差异不一样种族中一些肿瘤发病率有显著差异。比如，鼻咽癌：中国人13.3：马来人3：印度人0.4。移居到美国华人比美国人高34倍。松果体瘤：日本比其它民族高十余倍。——种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。肿瘤和遗传专业知识培训第17页第四节遗传性肿瘤

少数起源于神经或胚胎组织肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。

肿瘤和遗传专业知识培训第18页一、遗传性肿瘤特点1、癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤发病率高（20%），发病年纪较早，通常按常染色体显性方式遗传。2、家族性癌：是指一个家族内多个组员患同一类肿瘤。比如：12-25%结肠癌患者有肠癌家族史。肿瘤和遗传专业知识培训第19页二、常见遗传性肿瘤1、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息肉病，在人群中发病率为1：10000。90%患者未经治疗将死于结肠癌。肿瘤和遗传专业知识培训第20页结肠多发性息肉肿瘤和遗传专业知识培训第21页2、Ⅰ型神经纤维瘤：患者沿躯干外周神经有多发神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色牛奶咖啡斑，腋窝有广泛雀斑，此肿瘤为良性，但少数能够恶性变。肿瘤和遗传专业知识培训第22页神经纤维瘤肿瘤和遗传专业知识培训第23页神经纤维瘤组织学结构，HE染色肿瘤和遗传专业知识培训第24页神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一个儿童常见恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000。有NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。肿瘤和遗传专业知识培训第25页致病基因定位于1p36。该基因第一次突变可能只干扰神经嵴正常发育，第二次突变才造成恶性肿瘤发生。肿瘤和遗传专业知识培训第26页髓外硬脊膜下肿瘤

肿瘤和遗传专业知识培训第27页3、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，大部分（70%）2岁前就诊，恶性程度很高，随血液转移，也能直接侵入颅内。肿瘤和遗传专业知识培训第28页儿童期（多在4岁以前）发病一个眼内恶性肿瘤，发生率约1/21000～1/10000

临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才轻易被发觉，称为“猫眼”。遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。肿瘤和遗传专业知识培训第29页视网膜母细胞瘤肿瘤和遗传专业知识培训第30页视网膜母细胞瘤

肿瘤和遗传专业知识培训第31页视网膜母细胞瘤肿瘤和遗传专业知识培训第32页4、Wilms瘤：即肾母细胞瘤，是一个婴幼儿肾恶性胚胎性肿瘤。患者腹部有没有症状肿块。发病率为1/10000，3/4肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。肿瘤和遗传专业知识培训第33页研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一个抑癌基因，基因产物为一个有锌指结构蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者肿瘤组织中有WT纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。Wilms瘤如伴有没有虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂中间缺失，del(11)(p13),所以认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。肿瘤和遗传专业知识培训第34页同是一个肿瘤,为何现有遗传型又有散发型?发病年纪又不一样呢?1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。恶性肿瘤发生需经两次以上突变。肿瘤和遗传专业知识培训第35页遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变杂合子。在此基础上发生第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性细胞。

恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。所以，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。肿瘤和遗传专业知识培训第36页在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程积累。所以非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上突变事件发生正常人约有1014个细胞，在人整个一生中约进行1016次细胞分裂，人体自发突变频率约为1.4×10-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在致突变剂影响，突变频率要远高于这个数值。假如单个突