CYPC基因检测对药物的个体化治疗

（优(You)选）CYPC基因检测对药物的个体化治疗第一页，共四十七页。第一部(Bu)分个体化医疗研究现状2第二页，共四十七页。药物安全与个(Ge)体化医疗3“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”；个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医院赖以追求的治疗模式。第三页，共四十七页。药物安全与(Yu)个体化医疗4因药物不良反应住院的病人250万/每年直接死亡20万25-30%的药物代谢基因为慢代谢型药物代谢可能特别慢，造成代谢产物堆积或有效活性浓度不足等不良反应第四页，共四十七页。

年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并症病程

器官功能遗传结构与基因型合并用药患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性心、肝、肾、神经(Jing)系统功能等病生理基础用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常）药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求药物和机体间相互作用、药物相互作用合理用药影响因素5第五页，共四十七页。根据个体的基因型确(Que)定药物剂量UMEMPMIM第六页，共四十七页。个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行(Xing)的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行(Xing)个体化药物治疗。预警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期体检和血液蛋白参数检测预防(Preventive)生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗(Personalizedtherapy)根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory)病人了解疾病并参与用药选择BaiO4P型个体化医学第七页，共四十七页。我国政(Zheng)府高度重视基因检测2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂管理。8用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测

2、结核病用药指导的基因检测

3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测

2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等第八页，共四十七页。4.用药(Yao)指导的分子生物学检验

化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测第九页，共四十七页。收集病人DNA样本进行基因分析以决定病人药物反应特性可行性药物选择疾病的诊断临床基因(Yin)分析流程10第十页，共四十七页。第二部(Bu)分11CYP2C19基因多态性第十一页，共四十七页。细胞色素P450代(Dai)谢细胞内药物反应12细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物化学结构以利于排除的酶类。定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞内，有50种以上的基因表达。cyp450结构，表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收、清除的不同。CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。第十二页，共四十七页。CYP2C19是P450系统中重(Zhong)要一员CYP2C19主要表达在肝组织，在肠壁，特别是十二指肠，也有显著的表达。由490个氨基酸组成的蛋白与CYP2C8,2C9,and2C18基因一起紧密的定位于10号染色体13第十三页，共四十七页。CYP2C19基因(Yin)型的等位基因(Yin)变化14第十四页，共四十七页。目前，在已发现的CYP2C1925个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C19﹡2、CYP2C19﹡3为主，快代谢型以CYP2C19﹡17为主。检测﹡2、﹡3两个位点，可覆盖99%以上中国(Guo)突变人群。基因型图示备注代谢速度中国人频率(n=283)*1/*1（636GG,681GG）EM快42.4%*1/*2(636GG,681GA)IM中43.4%*1/*3(636GA,681GG)*2/*2(636GG,681AA)PM慢14.2%*3/*3(636AA,681GG)*2/*3(636GA,681GA)CYP2C19中国人群突变频率第十五页，共四十七页。第三部(Bu)分16CYP2C19基因检测与临床药物反应第十六页，共四十七页。临床上常用的经由(You)CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproicacidVoriconazole奥美拉唑氟西汀（百忧解）丙咪嗪丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！第十七页，共四十七页。CYP2C19不同基因(Yin)型相关药物反应18第十八页，共四十七页。1.治疗胃酸相关性(Xing)疾病质子泵抑制剂奥美拉唑omeprazole

兰索拉唑lansoprazole泮托拉唑pantoprazole雷贝拉唑rabeprazole埃索美拉唑EsomeprazoleHoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2EurJClinPharmacol(2009)65:55–6419第十九页，共四十七页。2.神经(Jing)类药物癫痫和抑郁症相关精神科药物，包括：氟西汀丙咪嗪安定西酞普兰苯妥英苯巴比妥氯米帕明丙戊酸等中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普兰在人体内代谢的影响.北京大学第六医院杨琴等20第二十页，共四十七页。3.抗真菌(Jun)药物Voriconazole伏立康唑广谱抗真菌药物a.在PMs血清中伏立康唑药物浓度是Ems中的4倍b.CYP2C19*x/*17型中Cmax最低JClinPharmacol2009;49:196-20421第二十一页，共四十七页。氯吡格雷是一(Yi)种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体（P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集。4.抗血小板聚集药物目前有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）第二十二页，共四十七页。血小(Xiao)板反应多样性（

VariabilityOfResponse，VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应：低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓性事件高反应者(血小板聚集抑制率升高)可能引发高出血风险氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）：大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A氯吡格雷血小板反应多态性第二十三页，共四十七页。氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比(Bi)较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7试验n病人剂量发生率Jaremo118PCI300/7528%Gurble292PCI300/7531-35%Mueller3105PCI600/755-11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：第二十四页，共四十七页。October,2006HulotetalidentifyCYP2C19polymorphismsasmajordeterminantofvariabilityinplateletaggregationinhealthysubjects;additionalpublicationslaterconfirmthisfinding200620072008May,2008TrenketalfindCYP2C19polymorphismisassociatedwithadverseoutcomesforpatientsonclopidogrelfollowedforoneyear2009December,2008Threeadditionaloutcomestudies,includingTRITON-TIMI38,demonstrateahigherriskofCVeventsforCYP2C19poormetabolizersonclopidogrelMay,2009FDArevisesclopidogrellabeltoincludedescriptiveInformationaboutindividualswithgeneticallyreducedCYP2C19activityEmerginginformationestablishedaroleforCYP2C19inclopidogrelresponseOct,2009PressRelease:QuestDiagnosticsBringsGeneticTestingforPlavix(R)ResponsetoCoronaryStentPatientsatScrippsHealth;Firstsaliva-basedcardiovasculardiseasetestfromQuestDiagnosticsidentifiesgenevariantsimplicatedinpotentiallylethalreactiontopopularanti-clottingdrug2010October,2009PressRelease:MEDCOannouncesthe“Genotype-GuidedComparisonofClopidogrelandPrasugrelOutcomesStudy”toenroll>14,000patientswithACS25第二十五页，共四十七页。MegaStudy基因型确定(Ding)：在162健康人中寻找P450功能性突变（活性药物代谢浓度、血小板抑制反应）方法：主要基因芯片(Affymetrix)人群：1477人，随访1.5年检测基因CYP2C19功能性突变，与预后有意义CYP2C9功能性突变，但与预后无意义CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性CytochromeP-450PolymorphismsandResponsetoClopidogrel

26第二十六页，共四十七页。ADP受(Shou)体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷在人体中的代谢过程心血管事件率CYP2C19氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率第二十七页，共四十七页。研究数据表明：在接受氯吡咯雷治疗的人群中(Zhong)，CYP2C19基因突变者支架血栓形成和死亡风险均显著高于非突变患者。主要终点事件血栓再发率第二十八页，共四十七页。法国：2208个急性心梗患者对于因为急性心梗而服用氯吡格雷的病人，那些携(Xie)带CYP2C19基因突变（*2、*3、*4、*5）的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。第二十九页，共四十七页。CYP2C19(*2,*3,*4,or*5)携带其中任何二个等位基因(Yin)个体，比非携带者风险增加3.58倍30第三十页，共四十七页。IsitakeyroleforCYP2C19inclopidogrelresponse？31第三十一页，共四十七页。2010年3月，美国FDA建议患者服用波立维前

需(Xu)检测CYP2C19基因型波立维依赖于P450酶系主要CYP2C19代谢生成活性代谢产物来发挥抗血小板疗效。弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，在接受推荐剂量波立维治疗时，心血管事件发生率较CYP2C19基因正常的患者上升检测CYP2C19基因型对使用波立维是有意义的，检测结果有助于医生调整治疗策略。对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略第三十二页，共四十七页。ACCF/AHA专家共识

（2010年(Nian)6月28日）有一些治疗策略供临床医生参考：增大氯吡格雷用药剂量;增高负荷剂量（从300mg增加到600mg），并且增大维持剂量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比第三十三页，共四十七页。PLATO遗传学亚组分析：8月29日下午(Wu)ESC2010大会德国，10285例CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期（30天）可观察到心血管事件发生的高风险。第三十四页，共四十七页。35可否根据CYP2C19基因型，实施个体化的氯吡格雷给药(Yao)方案？第三十五页，共四十七页。JAMA,November23/30,2011—Vol306,No.202221里程碑式研究：ELEVATE-TIMI56试(Shi)验多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（upto300mg）对CYP2C19突变患者血小板聚集抑制的改善情况，为不同CYP2C19基因型患者使用氯吡格雷提供参考。第三十六页，共四十七页。VASP-PRI:血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定血小板(Ban)P2Y12受体抑制程度最特异性试验方法，其值越低，氯吡格雷作用越强，VASP-PRI≥55%为氯吡格雷抵抗。

VerifyNow是根据光学原理测定血小板聚集，评价激活的血小板结合纤维蛋白原包被物能力，由血小板糖蛋白GPIIb/IIIa介导，以血小板反应单位（PRU）表示，PRU≥170为抵抗2023/2/26第三十七页，共四十七页。2023/2/26第三十八页，共四十七页。2023/2/26第三十九页，共四十七页。对于心肌梗死和PCI术后1-4月患者CYP2C19*2杂合子：氯吡格雷加量3倍

（225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加CYP2C19*2纯合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物第四十页，共四十七页。2011年(Nian)ESC、ACC更新应用指南2011版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。I类：获益远远大于风险；IIa/b类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。第四十一页，共四十七页。42EuroIntervention.2013Jul;9(3):316-27.doi:10.4244/EIJV9I3A53沈阳军区总医院心研所韩雅玲教授在1016例ACS病人中做DES介入病人中，高血小板反应性病人中观察到CYP2C19等位基因突变，会增加(Jia)一年期患者血栓复发事件发生。国内研究报道第四十二页，共四十七页。43基于以下几点：1.氯吡格雷确认是前体药物，需要经过(Guo)CYP2C19酶的活化后才能产生抗血小板功能。2.临床血小板反应存在多样性与CYP2C19基因相关，使用氯吡格雷时，CYP2C19基因型可以考虑作为血栓风险因子之一。3.2013抗血小板治疗中国专家共识不推荐常规进行，但是存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药，需注意高出血风险：新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择。CYP2C19基因型作为氯吡格雷临床药效的预测指标第四十三页，