(4.5.1)-不可切除胃癌的治疗

不可切除胃癌的治疗TREATMENTOFUNRESECTABLEGASTRICCANCER目录

CONTENDS概述不可切除局部进展期胃癌的治疗晚期转移性胃癌的治疗激素敏感性前列腺癌（HSPC）的内分泌治疗010203概述part-01概述胃癌是高度致命的恶性肿瘤。不可切除胃癌不可治愈，治疗的目标以缓解症状、提高生活质量和延长生存期为主。大量研究证实姑息性全身化疗能改善晚期胃癌患者生存姑息治疗既可以是局部的，也可以是全身的。全身性治疗对转移性胃癌患者最有效，还可能充分缓解肿瘤相关症状，如吞咽困难、恶心、疼痛、梗阻、穿孔或出血等，但常需联合内镜、外科手术、放疗或其他多学科治疗。90%以上的胃癌是腺癌。多数源于远端胃[胃体和胃窦]。然而，近年来远端胃癌的发病率显著下降，而食管胃连接部(esophagogastricjunction,EGJ)腺癌和近端胃腺癌的发病率明显升高。EGJ癌，通常难区分是原发于远端食管还是近端胃，但是其自然病程、治疗效果及总体预后大致相似。不可切除局部进展期胃癌的治疗part-02不可切除局部进展期胃癌的治疗不可手术切除局部进展期胃癌的综合治疗晚期转移性胃癌的治疗part-03晚期转移性胃癌的治疗晚期转移性胃癌的治疗原则强调在治疗过程中贯穿MDT的理念采取以全身药物治疗为主的综合治疗手段药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂临床研究营养的维持、并发症的预防和处理，尽量维持患者的生活质量。药物探索：化疗到靶向再到免疫治疗曲妥珠单抗获CFDA批准3雷莫芦单抗获FDA批准4多西他赛mDCF方案获CFDA批准用于晚期胃癌一线治疗5阿帕替尼获CFDA批准用于晚期胃癌3线及以上治疗2000年代1970-80年代开始晚期或复发胃癌的化学治疗(5-FU)1,21990年代1991年：FAMTX成为标准治疗1997年：ECF成为标准治疗

1,22006年：DCF获FDA批准用于进展期胃癌的一线治疗2009年：S-1获中国CFDA批准上市FAM治疗成为标准治疗(欧美)1,22014年1960年代2012年2017年2015年雷芦莫单抗在日本获批61.徐瑞华,滕开原.癌症2009;28(10):1108-11132.日本胃癌学会编著：胃癌治疗指引医师用2014年5月修订第4版，p24-27，金原出版，20143.KuGY,IlsonDH.ExpertOpinEmergDrugs.2015;20(1):63-74.

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Cancer

Res.2014;20(23):5875-81.5./about_2225.html6.YamaguchiK,etal.GastricCancer.2018Nov;21(6):1041-1049.7.aiebJ,etal.CancerTreatRev.2018;66:104-1138./Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm577093.htm..药物治疗的东西方研究差异一线治疗n治疗西方研究Cunninghametal(REAL-2)1002ECFvs.ECXvs.EOFvs.

EOXAl-Batranetal(AIO)220FLPvs.FLOAjanietal(FLAGS)1053CFvs.

CSVanCutsemetal(V325)445CFvs.DCFDanketal333CFvs.

IFGuimbaudetal416ECXvs.

FOLFIRI东方研究Kangetal(ML17032)316CFvs.XPBokuetal(JCOG9912)7045FUvs.S-1vs.IPKoizumietal(SPIRITS)305S-1vs.CSYamadaetal685CSvs.SOXKoizumietal(START)639S-1vs.S1-多西他赛Naraharaetal(GC0301/TOP-002)S-1vs.S-1-伊立替康更多三药方案更多两药方案更多S-1研究二线治疗n治疗西方研究Thuss-Patienceetal(AIO)40伊立替康vs.BSCFordetal(COUGAR-02)168多西他赛vs.BSC东方研究Kangetal202多西他赛或伊立替康vs.BSCHironakaetal(WJOG4007)223紫杉醇vs.伊立替康Tanabeetal(JACCROGC-05)304S-1-伊立替康vs.伊立替康Higuchietal(TCOGGI0801/BIRIP)130伊立替康-顺铂vs.伊立替康Nishikawaetal(TRICS)163伊立替康-顺铂vs.伊立替康二线化疗探索少二线化疗探索多靶向治疗研究n治疗研究n治疗一线西方研究东方研究Hechtetal(LOGiC)545拉帕替尼+XELOXvs.XELOXBangetal(TOGA)594曲妥珠单抗+FP/XPvs.FP/XPLordicketal(EXPAND)904西妥昔单抗+XPvs.XPHechtetal(LOGiC)545拉帕替尼+XELOXvs.XELOXWaddelletal(REAL-3)553帕尼单抗+EOCvs.EOCOhtsuetal(AVAGAST)774贝伐珠单抗+XPvs.XPCunninghametal(RILOMET-1)609Rilotumumab+ECXvs.ECX二线+Fuchsetal(REGARD)355雷莫芦单抗vs.BSCSatohetal(TyTAN)261拉帕替尼+紫杉醇vs.紫杉醇Wilkeetal(RAINBOW)665雷莫芦单抗+紫杉醇vs.紫杉醇Qin273阿帕替尼vs.安慰剂自主研发阿帕替尼靶向新药失败频出RyunParkS.CurrProblCancer.2015Nov-Dec;39(6):315-41.中国人群一线两药化疗研究汇总化疗方案人群ORR,%(95%CI)PFS,月(95%CI)OS,月(95%CI)研究铂类+氟尿嘧啶类XELOX晚期胃癌n=5042(28.6-56.7)5.8*(3.4-8.2)11.1(5.6-16.5)

II期,Luo20101XELOX晚期胃癌

n=6854.4(42.6-66.2)5.7*(2.0-8.8)10.5(5.0-15.1)II期,Liu20082SOX晚期/转移性胃癌

n=4630.434.4(3.37-5.36)10.3(8.88-11.3)II期,Xiao20193XP晚期胃癌n=14136.29.0*12.0II期,

Hu20084XPvs.FP晚期/转移性胃癌n=12635.5(23.74-48.66)28.1(17.60-40.76)6.7(5.2-9.3)4.4(3.4-6.0)10.5(8.2-12.1)9.5(6.5-10.7)III期,

Chen20185紫杉类+氟尿嘧啶类S-1+Nab-PTX转移性胃癌n=7358.9(47.3-70.5)9.63(7.67-11.59)14.60(11.69-17.51)II期,

He20186mDS转移性/复发性胃癌n=20239.75.8(4.9-5.7)13.1(11.4-14.8)Guo20157PS晚期胃癌n=8246.3(34.6-54.7)6.0(IQR3.8-11.6)14.0(IQR7.2-20.8)II期,Wang20136PTX+Xvs.XP转移性胃癌/GEJn=32043.1vs28.85.0vs5.312.5vs11.8III期，NCT010153391.LuoHY,etal.Chemotherapy2010;56(2):94-100.2.LiuC,etal.AnticancerDrugs2008;19(8):825-31.3.XiaoC,etal.Medicine(Baltimore)2019;98(20):e15696.4.胡冰,等.中华肿瘤杂志2008;30(12):940-943.5.ChenJ,etal.AsiaPacJClinOncol2018;14(5):e310-e316.6.HeMM,etal.CancerSci2018;109(11):3575-3582.7.GuoM.MedOncol2015;32(9):230.8.WangX,etal.ClinTranslOncol2013;15(10):836-42.*TTP,至进展时间XELOX:卡培他滨+奥沙利铂;SOX:奥沙利铂+S-1;XP:卡培他滨+顺铂;FP:5FU+顺铂;DS:多西他赛+S-1;PS:紫杉醇+S-1.PTX+X:紫杉醇+卡培他滨.中国在改良三药方案一线治疗的探索一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、III期研究N=243中国晚期胃癌初治患者CF组(n=122)顺铂75mg/m2IV,D15FU600mg/m2IV,QD,D1-5Q3W

mDCF组(n=121)多西他赛60mg/m2IV+顺铂60mg/m2IV,D15FU600mg/m2IV,QD,D1-5Q3W主要终点:PFS次要终点:OS,ORR,TTF,安全性R1:1mDCFIII期研究2疗效mDCF组(n=119)CF组

(n=115)HR(95%CI)P值中位PFS(月)8(0.42-0.80)0.0008中位OS(月)1(0.52-0.97)0.0319ORR(%)48.733.9-0.0244中位DOR(月)7.15.00.801(0.489-1.312)0.3757中位TTF(月)74(0.518-0.876)

0.00273+3剂量递增设计mFLOT中国人群剂量探索研究3N=18中国晚期或转移性胃腺癌初治患者主要终点:MTD,RD剂量递增(每个剂量水平n=3),Q2W:1.D/O/L/F:40/65/200/2200mg/m2IV,D12.D/O/L/F:40/75/200/2200mg/m2IV,D13.D/O/L/F:45/65/200/2200mg/m2IV,D14.D/O/L/F:45/75/200/2200mg/m2IV,D15.D/O/L/F:50/75/200/2200mg/m2IV,D16.D/O/L/F:50/85/200/2200mg/m2IV,D1D:多西他赛;O:奥沙利铂;L:亚叶酸钙;F:5FU;MTD:最大耐受剂量;RD:推荐剂量.5FUD1给药需持续输注48h.记录前2个周期发生的AE以确定剂量限制性毒性(DLT).1例患者在剂量水平4发生DLT(3级低磷血症)将剂量水平5(D/O/F:50/75/2200

mg/m2)定义为MTD将剂量水平4(D/O/F:45/75/2200

mg/m2)定义为RD前2个周期常见AE为恶心、厌食、白细胞减少、中性粒细胞减少与贫血缓解情况肿瘤缓解可评估患者

(n=16)PR(%)43.7SD(%)31.3DCR(%)75中国人群二线II期化疗研究数据，疗效有限化疗方案人群ORR(%)PFS(月)OS(月)主要安全性结果研究S1+紫杉醇每2周一线氟尿嘧啶类/铂类治疗进展的晚期胃癌(n=30)主要毒性为骨髓移植，最常见3/4级血液学AE为中性粒细胞减少(26.7%)与贫血(20%)，最常见3/4级非血液学AE为神经病变(13.3%)Zheng20141XELOX

一线化疗进展的晚期胃癌(n=24)29.25*-主要毒性为骨髓抑制与恶心呕吐，无3级以上手足综合征与神经毒性Qian20042DOCOX一线氟尿嘧啶类/铂类治疗进展的晚期胃癌(n=48)22.94.4*7.2最常见3/4级血液学AE为中性粒细胞减少(26.1%)与白细胞减少(17.4%)，最常见3/4级非血液学AE为恶心/呕吐(32.6%)Zhong20083S-1一线氟尿嘧啶类/顺铂治疗进展的晚期胃癌(n=41)3/4级AE罕见，包括贫血(2.4%)、中性粒细胞减少(2.4%)、血小板减少(4.9%)与皮疹(2.4%)lv20144XELIRI一线5-FU/铂类治疗进展的晚期胃癌(n=48)27.14.1*7.6最常见3/4级血液学AE为中性粒细胞减少(8.7%)，最常见3/4级非血液学AE为腹泻(17.4%)Sun200951.ZhengYL,etal.CancerChemotherPharmacol2014;74(3):503-509.2.钱军,等.中华肿瘤杂志2004;26(12):746-748.3.ZhongH,etal.AnticancerDrugs2008;19(10):1013-8.4.LvF,etal.IntJClinExpPathol2014;7(6):3293-8.5.SunQ,etal.JpnJClinOncol2009;39(12):791-6.XELOX:卡培他滨+奥沙利铂;DOCOX:多西他赛+奥沙利铂;XELIRI:卡培他滨+伊立替康.*TTP.晚期胃癌靶向治疗的III期(或II/III期)试验时间(月)0246810121416182022242628303234020406080100生存率(%)试验组对照组中国亚组HER2高表达人群OSHER2阳性患者一线治疗ToGAIII期研究数据研究设计：ToGA研究是一项开放、随机对照、国际多中心III期临床研究，中国人群亚组纳入84例，来自中国15家研究中心，HER2表达阳性的胃或胃食管交界处腺癌，按1:1比例随机接受单纯化疗(XP或FP,对照组)或化疗联合曲妥珠单抗(试验组)，试验组患者36例，对照组48例。主要评价指标为疗效与安全性11.沈琳等，中华肿瘤杂志2013;35(4):295-300.2.BangYJ,etal.Lancet2010;376(9742):687-97.疗效ToGA研究:中国人群亚组1ToGA研究:总体人群2试验组(n=36)对照组(n=48)HR(95%CI)P值试验组(n=294)对照组(n=290)HR(95%CI)P值中位OS(月)

HER2高表达*12.616.02(0.40-1.29)0.55(0.26-1.18)<0.05-13.816.04(0.60-0.91)0.65(0.51-0.83)0.0046-中位PFS(月)9(0.41-1.15)-1(0.59-0.85)0.0002中位TTP(月)7(0.39-1.15)-0

(0.58-0.85)0.0003中位DOR(月)6(0.23-1.35)-4(0.40-0.73)<0.0001中国人群亚组中患者分布:试验组n=28,对照组n=34;总体人群中患者分布:试验组n=228,对照组n=218.0246810121416182022242628303234020406080100生存率(%)时间(月)试验组对照组中国亚组总体人群OS一线治疗：中国2020CSCO指南推荐我国更多推荐一线治疗选择以氟尿嘧啶类联合铂类的两药联合方案作为一类推荐氟尿嘧啶类包括：5FU/卡培他滨/替吉奥I级推荐II级推荐III级推荐晚期胃癌HER2-HER2+顺铂+氟尿嘧啶类一线治疗奥沙利铂+氟尿嘧啶类一线治疗多西紫杉醇+氟尿嘧啶类紫杉醇+氟尿嘧啶类三药联合方案DCF及mDCF1单药氟尿嘧啶或紫杉类2三药联合方案ECF及mECF1伊立替康为基础化疗曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案(如奥沙利铂+卡培他滨，或S-1+顺铂)曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案(含葱环类药物方案除外)晚期胃癌靶向治疗的III期(或II/III期)试验三线+治疗：全球当前已证实有效药物及相关研究三线治疗药物研究/期别治疗组n治疗阶段国家OSPFSORR伊立替康/紫杉类NCT00821990III期伊立替康150mg/m2IVQ2W或多西他赛60mg/m2IVQ3Wvs.安慰剂202(仅3线:54)2-3线韩国5.3vs3.8个月(P=0.007)仅3线:HR0.812,P=0.173TAS-102TAGS(NCT02500043)III期TAS-10235mg/m2POBID

D1-5&D8-1228天/周期vs.安慰剂507≥3线多国5.7vs.3.6个月(P=0.0003)2.0vs.1.8个月(P<0.0001)4%vs.

2%(P=0.28)瑞戈非尼INTEGRATEII期瑞戈非尼80-120mgPOQDD1-2128天/周期

vs.安慰剂147(仅3线:85)2-3线澳大利亚,新西兰,加拿大,韩国5.8vs.4.5个月(P=0.147)仅3线:HR0.22,P<0.0012.6vs.0.9个月(P<0.001)3.09%vs.

0.02%纳武利尤单抗ATTRACTION-2ONO-4538-12

(NCT02267343)III期纳武利尤单抗3mg/kgIVQ2Wvs.安慰剂493≥