糖尿病相关性低血糖

糖尿病相关性低血糖第一页，共六十五页，2022年，8月28日主要内容332413

强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害

---流行病学及病理生理

低血糖的应对第二页，共六十五页，2022年，8月28日主要内容332413

强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害

---流行病学及病理生理

低血糖的应对第三页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖症及低血糖的定义

低血糖症（Whipple三联征）

低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解定义低血糖症的血糖界限值：非糖尿病患者低血糖1：≤2.8mmol/L糖尿病患者低血糖2：≤3.9mmol/L

1.第7版内科学教科书2.ADA低血糖工作组2005年报告第四页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖病理生理脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖/小时血糖低于4.6mmol/L,胰岛素分泌抑制生糖激素分泌增加，交感神经兴奋大脑皮层抑制皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经延髓第五页，共六十五页，2022年，8月28日无意识性及严重低血糖概念低血糖发作阈值下降迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemiaunawareness诱因：神经系统并发症强化血糖控制服用某些心血管药物，如降压药等严重低血糖需要第三方干预的低血糖（抢救）DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER5,MAY2005第六页，共六十五页，2022年，8月28日主要内容332413

强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害

---流行病学及病理生理

低血糖的应对第七页，共六十五页，2022年，8月28日糖尿病临床治疗中存在的困扰强化降糖的临床获益强化降糖所导致的低血糖第八页，共六十五页，2022年，8月28日控制血糖可降低糖尿病并发症<6.5%微血管并发症心肌梗死HbA1c37%14%糖尿病相关的死亡21%1%StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.第九页，共六十五页，2022年，8月28日2009年第69届ADA年会

继续关注强化降糖的安全性69届ADA年会共收录291篇关于糖尿病临床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中93篇含有低血糖相关内容，其中38篇直接针对糖尿病低血糖并发症，占13.0%。糖尿病临床治疗相关291篇低血糖相关93篇低血糖并发症38篇第十页，共六十五页，2022年，8月28日第69届ADA年会报告

——两大研究新分析From

.Accessed2July2009.RiddleM,BondsD.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;

NewOrleans,LA.From

.Accessed2July2009.DuckworthW,DavisS.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;

NewOrleans,LA.第十一页，共六十五页，2022年，8月28日两大研究基本情况回顾1791例患2型糖尿病的退伍军人随机分配至强化降糖组和标准治疗组强化降糖组(n=892)常规降糖组(n=899)结束时HbA1c:6.9%结束时HbA1c:8.4%主要终点：主要心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中、心功能衰竭、截肢、因为冠心病和外周动脉疾病而进行介入治疗NEnglJMed2009;360:129-39.随访(年)胰岛素使用率(%)HbA1cDM病程(年)性别(%M/F)年龄(岁)患者人数5.6~509.411.597/3601791VADT基线情况8.4~358.11062/386210,251ACCORD10,251例2型糖尿病患者随机分配至强化降糖组和标准治疗组强化降糖组

(n=5128)常规降糖组

(n=5123)结束时HbA1c:6.4%结束时HbA1c:7.5%主要终点：非致死性心肌梗死/非致死性卒中/心血管死亡的复合终点NEnglJMed2008;358:2545-59.第十二页，共六十五页，2022年，8月28日两大研究结果回顾心血管收益总结心血管死亡非致死性心梗(%)强化组心梗↓，但心血管死亡↑2.6vs.1.8†3.6vs4.6%†强化降糖对心血管事件无影响6.3vs.6.1VADTACCORD终点(强化vs.常规)心血管终点重度低血糖(发生1次或多次事件的患者%)16.2vs.5.121.1vs.9.9VADTACCORD终点(强化vs.常规)低血糖事件强化降糖无显著心血管收益强化降糖低血糖风险显著增加引发进一步思考第十三页，共六十五页，2022年，8月28日两大研究新的亚组分析结果常规治疗组强化治疗组低，年增长1%严重低血糖发生与基础A1c高有关高，年增长2%~3.5%06*强化治疗组死亡率增加原因低血糖发生危险因素（HR）低血糖发生率UAlb/Cr比（1.74）非洲裔美国人（1.43）女性（1.21）BMI>30kg/m2（0.65）年龄增加1岁（1.03）严重低血糖、体重增加、治疗方法的选择、快速降低或接近正常HbA1c2.81（1.73-4.76）1.28（0.88-1.85）低血糖与死亡率相关性（HR,CI95%)常规治疗组强化治疗组在达到主要终点前显著增加且快于强化组高于常规组随病程延长而增加06*强化治疗组死亡率增加原因严重低血糖发生危险因素（P）低血糖发生率年龄（0.0003）病程（0.0001）胰岛素用量（0.0001）C肽（0.001）强化降糖（0.0001）严重低血糖、起始病程早于15年强化降糖不增加死亡率增加大血管风险更显著增加心血管死亡风险增加大血管风险，增加心血管死亡风险严重低血糖与大血管风险相关性低血糖发生率随治疗时间延长，逐年增加低血糖发生原因跟年龄、病程等相关严重低血糖是糖尿病大血管风险、心血管死亡风险增加的原因之一第十四页，共六十五页，2022年，8月28日与其他研究相比，低血糖发生率明显增加试验2型糖尿病患者平均治疗时间结束时的HbA1c（%）低血糖年发生率（%）常规强化常规强化UKPDS新诊断10+7.97.00.71.4-1.8磺脲类±胰岛素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+0.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+4.6问题出在何处？第十五页，共六十五页，2022年，8月28日强化降糖必然使低血糖危险增加吗？

78910HbA1c（%）低血糖年发生率（%）543210强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCTgroup.Diabetes1997;46:271-286第十六页，共六十五页，2022年，8月28日强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究87%数据来源：44届EASD第十七页，共六十五页，2022年，8月28日主要内容332413

强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害

---流行病学及病理生理

低血糖的应对第十八页，共六十五页，2022年，8月28日严重低血糖流行病学严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会第十九页，共六十五页，2022年，8月28日严重低血糖流行病学严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究1993数据来源：ADA2008年会第二十页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖经济负担RhoadsetalJOccupEnvironMed2005;47:447-452低血糖年人均医药费用：3241美元平均严重低血糖发生次数非糖尿病糖尿病N＝2664，2.5年随访第二十一页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001第二十二页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<

280260-<

270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L---心肌梗死~血糖的“J”形相关性第二十三页，共六十五页，2022年，8月28日总事件胸痛/心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*

有临床症状2610*4*

无临床症状28—2高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖第二十四页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖是糖尿病心血管预后的

主要危险因素之一心血管病史年龄病程HbA1c低血糖ORp值01234p<0.001p<0.001p<0.0014p<0.0024p<0.0180心血管不利因素心血管保护因素VADT研究心血管复合终点预测因素分析结果：n=1791随访5~7.5年数据来源：ADA2008年会复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡第二十五页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖导致死亡率增加的原因？危害的蓄积——神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制第二十六页，共六十五页，2022年，8月28日反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升糖激素释放低血糖症状4.63.8神经生理障碍广泛的脑电图异常3.0广泛的脑电图异常认知障碍难以完成复杂任务严重的神经组织糖缺乏<1.52.8543210低血糖症状:

1自主神经症状:肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，皮肤感觉异常2神经组织糖缺乏:神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005第二十七页，共六十五页，2022年，8月28日DM低血糖阈值上调的潜台词<3.9mmol/L<2.8mmol/L低血糖：血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖：血糖调节机制缺陷DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005第二十八页，共六十五页，2022年，8月28日内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭无意识性低血糖hypoglycemiaunawareness预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别第二十九页，共六十五页，2022年，8月28日内源性胰岛素分泌失调DiabetesCare.2005May;28(5):1124-31高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时40608010012040080120胰岛素μU/mL血糖mg/dL060120研究对象：非糖尿病患者

N=14

内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-60第三十页，共六十五页，2022年，8月28日胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素胰高血糖素P=0.0252N=28胰岛素钳夹，血糖持续下降Diabetes51:724–733,2002第三十一页，共六十五页，2022年，8月28日神经递质分泌降低

——自主神经反应衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素肾上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷胰岛素钳夹，血糖持续下降第三十二页，共六十五页，2022年，8月28日危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemiaunawareness诱因：神经系统病史强化血糖控制服用某些心血管药物，如降压药等预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调第三十三页，共六十五页，2022年，8月28日糖尿病心肌微循环改变心肌细胞

心肌细胞体积

心肌纤维密度线粒体体积毛细血管床

毛细血管密度

容量

表面体积血流弥散障碍血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会第三十四页，共六十五页，2022年，8月28日2型糖尿病合并冠心病患者

心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病

(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖摄取率进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低第三十五页，共六十五页，2022年，8月28日糖原酵解

脂肪酸代谢糖摄取糖原酵解

脂肪酸代谢糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷缺血预后良好能量供给平衡糖摄取正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会第三十六页，共六十五页，2022年，8月28日近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险CNS识别的脱敏作用促进糖尿病肾病无意识性低血糖

环环相扣---DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果数据来源：2008年EASD年会第三十七页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨基酸脱氨增加脑组织内pH神经元水肿代谢性酸消耗增加乳酸形成减少如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡来源：内分泌学(廖二元主编)第三十八页，共六十五页，2022年，8月28日短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar=1μm突触树突线粒体水肿宏观的表现为认知障碍Stroke1986;17;699-708第三十九页，共六十五页，2022年，8月28日长时间低血糖神导致经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物神经元细胞膜破裂小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar=5μm宏观表现为脑梗死甚至脑死亡Stroke1986;17;699-708第四十页，共六十五页，2022年，8月28日一步之遥

---低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)第四十一页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖---“心”“神”之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危害第四十二页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现

眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)第四十三页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22％的肾血流肾小球滤过率降低19％肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)第四十四页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖带来的负面情绪对低血糖的恐惧应激和焦虑低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等进一步加重自主神经衰竭来源：内分泌学(廖二元主编)第四十五页，共六十五页，2022年，8月28日“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”——PhilpECryerIreneE.及MichaelM.Karl医学内分泌教授

第四十六页，共六十五页，2022年，8月28日医源性低血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素…StephenN.Davis,MD田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席美国临床内分泌学家协会成员VADT研究组成员CLINICALDIABETES2006;24:115-121.第四十七页，共六十五页，2022年，8月28日低血糖是血糖控制无法达标的首要原因●强化降糖的1型糖尿病患者每周至少经历10次有症状的低血糖，每年至少经历1次严重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡。●采用胰岛素控制血糖达标的2型糖尿病患者70-80%经历过低血糖。时间血糖值早餐中餐晚餐当HbA1c达到7%时，发生严重低血糖反应增加3倍(DCCT)如果HbA1c<8%，药物导致的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性就越大

JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):709–728低血糖低血糖低血糖第四十八页，共六十五页，2022年，8月28日主要内容332413

强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述不容小觑的低血糖危害

---流行病学及病理生理

低血糖的应对第四十九页，共六十五页，2022年，8月28日HbA1c/糖尿病类型胰岛素/口服药治疗低血糖病程/年龄低血糖危险因素的深入探讨第五十页，共六十五页，2022年，8月28日胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他方案降糖药引起低血糖所占的比例N=10552型糖尿病患者平均随访：6.5年ArchInternMed.2001;161:1653-1659第五十一页，共六十五页，2022年，8月28日研究UKPDS1998Hepburn1993Donnelly2005Leese2003设计前瞻性，多中心，随机回顾性，问卷调查前瞻性基于人群的集合分析对象（n）2型DM（3935）1/2型DM（104/104）1/2型DM（94/173）1/2型DM（160）年龄54±863±966（34-86）53.8HbA1c6.2±1.210.3±28.9±1.417.85随访10年1年1月1年口服降糖药所致全部低血糖反应17%///严重低血糖反应0.6%//0.8%胰岛素所致全部低血糖反应36.5%87.2%45%/严重低血糖反应2.3%10%3%7.3%胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药第五十二页，共六十五页，2022年，8月28日胰岛素治疗大于10年

严重低血糖发生率%胰岛素使用时间年N=147N=39N=29---严重低血糖的危险因子Diabet.Med.20,1016–1021(2003)第五十三页，共六十五页，2022年，8月28日10年之前，10年之后UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例036912150246%治疗时间10年年8强化治疗常规治疗U.K.ProspectiveDiabetesStudy33磺脲类±胰岛素第五十四页，共六十五页，2022年，8月28日老年低血糖反应---范围的压缩3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）老年患者年轻患者年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者第五十五页，共六十五页，2022年，8月28日HbA1c越低自主神经衰竭越明显

---成也HbA1c，败也HbA1cHbA1c(%)681012141612345分泌肾上腺素时的血糖阈值mmol/L1型糖尿病2型糖尿病低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低R=0.82p<0.01R=0.63p<0.05

DiabetesCare.1998Aug;21(8):1330-8.

第五十六页，共六十五页，2022年，8月28日纲举目张，众所归一HbA1c胰岛B细胞功能衰竭病程

外源性胰岛素

中枢对低血糖的敏感性下降年龄

神经内分泌失调上述