Marfan综合征合并脊柱侧弯(王冰)

Marfan综合征合并(Bing)脊柱侧弯中南大学湘雅二医院脊柱外科王冰第一页，共五十九页。第二页，共五十九页。第一部(Bu)分Marfan综合征(Marfansyndrome,MFS)1896年由法国医师Dr.Antoine-BernardMarfan首先描述（5.5yearoldgirl，CCA？)该类临床特征于1914年被命名为Marfan综合征(MFS)第三页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)1990年,Kainulainen等应用连锁分析证明编码微纤维蛋白1(fibrillin1,FBN1)的基因定位于15号染色体上,Dietz等进一步确定其基因定位于15q15-q21.3。第四页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)现已证实位于15号染色体长臂即15q21.2上编码微纤维蛋白的基因即FBN1(fibrillin-1gene)基因的缺陷或突变是该病的主要病因已确认此基因的201种突变可导致Marfan综合征的发病

第五页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)FBN1基因cDNA全长200kb,65个外显子,编码序列为10kb。mRNA有9663个核苷酸,开放阅读框为8613个核苷酸。FBN1的产物为原纤蛋白-1,分子量为350kDa,富含半胱氨酸糖蛋白单体。FBN1基因具有较高的突变率,到目前为止,已发现有

2946种突变，但尚无突变热点。第六页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)FBN1基因突变明显地减少了mRNA的表达。如果突变体mRNA的表达量在6%到10%之间,那么其所产生的截短肽会严重影响微纤维的聚合结构。突变等位基因的产物干扰着野生型等位基因的功能,即突变多肽的表达干扰了正常的原纤蛋白单体聚合成大的、多聚的结构,从而造成了Marfan综合征各种表型,即显性负效应发病机制。第七页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)转化生长因子ß受体-2(transforminggrowthfactor-betareceptortypeⅡ,TGFBR2)是在2004年新发现的另一种基因，与Marfan综合征的发病相关

定位于3p24.1第八页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)MFS家系的TGFBR2基因组结构和基因突变第九页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)Marfan综合征是一种常染色体显性遗传、发生于结缔组织的先天性病症，主要累及6个器官系统分别是骨骼系统、心血管系统、视觉系统、肺、皮肤及中枢神经系统第十页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系统:瘦长体型、细长脸、瘦长四肢细长指(趾)、双臂平展长度/身高>11%、掌骨指数>8第十一页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系统:胸骨畸形(漏斗胸或鸡胸)

关节韧带松弛、关节半脱位拇指征腕征第十二页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系统:高腭弓第十三页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)典型心血管系统表现:心血管系统异常(主动脉根部扩张和/或二尖瓣脱垂)可见主动脉窦部典型的大蒜头样扩张第十四页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)典型视觉系统表现：晶状体（不全）脱位第十五页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)以往Marfan综合征的诊断国际上一般遵循文献标准（1996年，Ghent诊断标准）--如患者有一级亲属患Marfan综合征,有骨骼、心血管、视觉、肺、皮肤及中枢神经系统等6个系统中的2个系统同时受累且至少1个系统临床表现明显时诊断才成立--如患者无亲属患Marfan综合征,有骨骼系统的临床表现并且有其他5个系统中的2个系统同时受累且至少1个系统临床表现明显时诊断才成立年龄依赖疾病多样性第十六页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)MFS临床诊断标准

（Ghent标准2010年修订版）缺乏MFS家族史的情况下:1.Aorticroot（主动脉根径）Z值≥2合并

晶状体脱位2.AorticrootZ值≥2合并

FBN1突变3.AorticrootZ值≥2合并

系统评分≥74.晶状体脱位合并

FBN1突变并且主动脉病例异常已知MFS家族史的情况下:1.晶状体脱位2.系统评分≥73.AorticrootZ值≥2FBN1基因突变防止过度诊断第十七页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)MFS临床诊断标准

（Ghent标准2010年修订版）系统评分:屈拇征和腕征阳性=3(屈拇征或腕征阳性=1);鸡胸或漏斗胸畸形=2(漏斗胸/胸廓不对称=1);后足内翻畸形=2(扁平足=1);硬脊膜膨胀=2;髋臼前凸/髋关节内陷=2;身体躯干/下肢长度的比值减少或上肢长度/身高的比值增大

并不伴严重脊柱侧凸=1;脊柱侧弯或脊柱后凸畸形=1;肘关节外展减少=1;面部特征(3/5)=1(长头,眼球内陷,眼睑下斜,颧骨发育不全,缩颌);皮肤萎缩（牵拉痕）=1;中度近视=1;二尖瓣脱垂=1.埃及法老图坦卡蒙有马凡综合征？第十八页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)MFS临床诊断标准

（Ghent标准2010年修订版）AorticrootZ-score：新纳入的Z-值评价方法评价主动脉根部扩张主动脉根部扩张的程度取决于年龄、身高和体重（体表面积BSA）而Z-值的计算公式为主动脉根径实测值与平均值的差值（mm）再除以标准差其≥2具有诊断价值主动脉直径和体表面积或体重不是简单的线性关系，而是指数方程。因此按照正态分布来界定异常值。第十九页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)鉴别诊断：

1、先天性挛缩性细长指(趾)症(CongenitalContractural

Arachnodactyly，CCA)

--毕耳氏症群

（Beals

Syndrome），遗传性结缔组织疾患，FBN2基因突变--瘦高与细长双手，手臂距离超过身高高度，蜘蛛指(趾)、屈曲指、低垂弯曲耳、中度关节挛缩和肌肉痉挛，眼睛和心血管系统并发症--FBN2基因位于5q23-q31,突变位点均位于第24到34外显子之间第二十页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)鉴别诊断：2、埃莱尔-当洛综合征--艾-荡综合征(Ehlers-Danlossyndrome)

--四肢过长、关节过动症状，皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。第二十一页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)鉴别诊断：3、弹性假黄瘤病根据在皮肤受摩擦较多的部位出现淡黄色至橘黄色皮疹及皮肤增厚、弹性差、松弛，同时眼底有特征性血管样线纹及内脏有栓塞症状和体征可诊断该病。第二十二页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征(Marfansyndrome,MFS)鉴别诊断：4、同型胱氨酸尿症系隐性遗传，患儿智力发育迟缓，尿含类胱氨酸，尿硝普盐试验阳性。可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常、全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等在Marfan综合征者不出现。第二十三页，共五十九页。鉴别诊断：5、Marfan综合征与Marchesanis综合征（反马凡综合征）Marfan综合征Marchesanis综合征骨骼与肌肉身高、长头、蜘蛛样指（趾）、皮下脂肪少、肌肉发育差、关节过度伸张、胸廓桶装或窄尖身矮、短头、颈短、头大、指粗短、皮下脂肪丰满、肌肉发育良好、关节运动少、胸廓宽大心血管变化常为Fallot四联症、先天性卵圆孔开放、大动脉缩窄、易发生动脉瘤、破裂时可影响生命多于50岁以后因心血管疾病而死亡眼部变化晶状体多向外上方脱位、可为先天性，发生年龄不一，形态一般正常，少见青光眼晶状体多向下方脱位，多见于25岁以后，呈球形，小于正常，易发生青光眼皮肤变化可出现纹状扩张的皮肤线无明显皮肤变化Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)第二十四页，共五十九页。第(Di)二部分Marfan综合征合并脊柱侧凸Marfan综合征脊柱畸形包括:

具有高发病率的严重进行性脊柱侧凸、脊柱矢状面上失平衡(如脊柱后凸、平背畸形等)、脊柱滑脱、硬膜扩张等其中以脊柱侧凸最为常见

Marfan综合征患者脊柱侧凸的发生率为30%～100%第二十五页，共五十九页。Marfan综合征(Zheng)合并脊柱侧凸脊柱侧凸是MFS患者常见的脊柱畸形，无性别与种族差异，

其侧凸类型与特发性脊柱侧凸相似，可分为单弯、双弯、三弯和长C形胸腰弯，以双胸弯和三主弯为主。

大多数患者胸弯凸向右侧，30°以上的侧凸常常进展，50°以上的侧凸进展迅速。

其僵硬程度与进展的特性与神经肌肉型脊柱侧凸相似。第二十六页，共五十九页。Marfan综合征(Zheng)合并脊柱侧凸自然史：MFS患者所伴脊柱侧凸在婴儿期进展迅速，其Cobb角平均每年可增加19°，与特发性脊柱侧凸相比其侧凸明显僵硬儿童期MFS最普遍的特征就是骨骼系统的变化，在此年龄段MFS患儿的生长相对较慢，而脊柱侧凸也相对稳定，大多数患儿Cobb角仍较小，且每年进展3°左右。所以大多数患儿暂时可能不需特殊处理，但是需密切观察第二十七页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸自然史：到青春发育期MFS患者迎来又一个生长高峰，患者其身高的增长速度及生长周期的长短也可以用来预测侧凸进展的趋势成年期以后，侧凸大于50°的成年MFS患者平均每年可进展3°左右，很容易出现背痛，且疼痛部位多位于侧凸区域，并容易者合并有L5或S1滑脱第二十八页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱(Zhu)侧凸典型图片图片来源：ScoliosisinafamilywithMarfansyndrome:areportofthreecases-ChineseJournalofSpineandSpinalCord，2013，Vol.23，No.9第二十九页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧(Ce)凸典型图片图片来源：ScoliosisinafamilywithMarfansyndrome:areportofthreecases-ChineseJournalofSpineandSpinalCord，2013，Vol.23，No.9第三十页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸Marfan综合征脊柱侧凸与特发性脊柱侧凸的临床特点比较Marfan综合征脊柱侧凸特发性脊柱侧凸发病年龄婴幼儿青少年性别女=男女>男初发角度较大较小症状活动后常出现气促气短及腰痛气促气短及腰痛等少见侧凸特点三弯常见,右胸弯多见,合并后凸、滑脱,进展快三弯少见,右胸弯少见,后凸、滑脱少见,进展较慢病情进展快,常发展为严重僵硬型侧凸较慢,严重僵硬型侧凸少见第三十一页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸其它鉴别诊断：神经肌肉型脊柱侧凸:外形通常呈现明显的“C“型曲度，自颈－胸－腰椎连续变化，没有明显的代偿侧凸形成。侧弯曲度大，影响节段长，脊柱柔软性差，常伴有明显的骨盆倾斜。

第三十二页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸保守治疗：保守治疗的方法包括:佩戴支具、牵引、电刺激、体操等。其中支具一直是非手术治疗脊柱侧凸的首选方法

Sponseller等研究表明支具治疗MFS患者脊柱侧凸的成功率仅为17%。对于Marfan综合征脊柱侧凸患者,支具对肋骨的作用力并不能通过肋骨椎体角传导,反而加重胸廓畸形。而且由于此类患者皮下组织薄弱、侧凸畸形僵硬以及心肺功能差,有些患者难以耐受支具第三十三页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸保守治疗：密切观察弯度的进展情况,一旦保守治疗无效,应尽早手术治疗。

第三十四页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸手术治疗：早期认为,侧凸严重的Marfan综合征患者由于生存周期短而可以不做治疗。目前建议,Cobb角超过40°～50°的Marfan综合征脊柱侧凸患者应考虑手术治疗,以避免产生呼吸功能不全、背痛和畸形加重。或侧凸角度较小,但保守治疗后侧凸进展迅速(每年大于10°),特别是伴有明显后凸畸形的患者。第三十五页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧(Ce)凸典型图片第三十六页，共五十九页。Marfan综合(He)征合(He)并脊柱侧凸手术治疗：Mario等认为,尽管前路松解及椎间盘切除术可以使马凡氏综合征严重脊柱侧凸得以更好的矫正,但单纯后路手术足以达到相同效果,而且可以避免前路手术所带来的诸多风险。Lipton等回顾分析建议,对于马凡氏综合征脊柱侧凸患者,为防止术后假关节形成,治疗时必须将原始弯及继发弯都做融合固定第三十七页，共五十九页。Marfan综合征合并脊(Ji)柱侧凸手术治疗：

目前临床上更倾向于采用单纯后路手术。同时,固定融合时应当适当延长节段,需包括冠、矢状面上的中立椎和稳定椎在内,甚至可以融合侧凸曲线上的所有脊椎,并加大植骨量,以期获得长期稳定的矫形,同时防止出现失代偿。第三十八页，共五十九页。Marfan综合(He)征(Marfansyndrome,MFS)第三十九页，共五十九页。Marfan综合征合并脊(Ji)柱侧凸遗传学诊断Marfan综合征大约1/4是由基因突变而来3/4是由父母遗传而来MFS的诊断主要依赖患者的临床症状，但MFS临床表型个体差异极大，应用临床诊断标准则难以对症状不典型或症状前患者进行诊断，需要依赖遗传学诊断技术。第四十页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸(Tu)

遗传学诊断应用聚合酶链反应-单链构象多态性(polymerasechainreaction-singlestrainconformationpolymorphism,PCR-SSCP)技术和测序方法,对中国人马凡综合征患者进行FBN1基因突变检测和单倍型连锁分析第四十一页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸(Tu)

遗传学诊断病例：选取湖南地区马凡综合征家系(由中南大学湘雅一、二医院提供)共9个,其中6个有家族史,3个为散发。共有患者24例(其中5例已死亡),正常人46名,共获取20个成员的DNA标本,其中17个为患者,3个为正常人。第四十二页，共五十九页。Marfan综合征合并(Bing)脊柱侧凸

遗传学诊断病例：第四十三页，共五十九页。Marfan综合征合并脊(Ji)柱侧凸

遗传学诊断第四十四页，共五十九页。Marfan综(Zong)合征合并脊柱侧凸

遗传学诊断应用：当先证者家系中健在两个以上患者抽先证者（要求两个以上），先证者父母，正常亲属及待诊者外周静脉血10ml（若行产前诊断则孕4-5月时抽羊水，孕7月时抽脐血）提取DNAPCR扩增及基因连锁的（CA）n多态标记，并跑胶确定单体型，分析结果第四十五页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱(Zhu)侧凸

遗传学诊断第四十六页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

遗传学诊(Zhen)断第四十七页，共五十九页。第四十八页，共五十九页。Marfan综合征合并脊(Ji)柱侧凸

遗传学诊断结论：一、中国人马凡综合征与FBN1基因连锁。二、FBN1基因23-32号外显子为马凡综合征突变较集中的区域，占28%。三、有脊柱侧弯的马凡综合征常发生在24-27号外显子间，需要进行矫形的严重进展性脊柱侧弯常发生于25号外显子区。四、联合应用PCR-SSCP与染色体单体型连锁分析方法能为马凡综合征基因诊断提供更准确的信息。第四十九页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

遗传学(Xue)诊断检测要点：一、优化PCR条件：通过改变循环条件尽可能获得满意的扩增结果。二、多重PCR：增加一个或多个外部扩增子，来证明末班的存在，及说明PCR

反应体系的有效性，避免假阴性。第五十页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及遗传咨(Zi)询1995年，Rantamaki等首次将基因突变检测应用于产前诊断并获得成功。陆续有关于FBN1突变类型与表型存在一定关联的报道，通过产前相关检测和遗传连锁分析，可以初步推测胎儿的可能患病情况，给妊娠的家庭提供生育参考。第五十一页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及(Ji)遗传咨询来源：四例马凡综合征患者的FBN1基因突变分析及产前诊断-《中华医学遗传学杂志》

2013,30(5)第五十二页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及遗传(Chuan)咨询临床诊断：需符合2010年Ghent修订版诊断标准患者及家系成员抽血，并签署同意书后于孕18~20周经羊膜穿刺抽取羊水，提取基因组DNAPCR扩增DNA测序，明确突变类型变性高效液相色谱（denaturinghighperformanceliquidchromotography,DHPLC)检测，具有较高灵敏度，最低检测含量0.5%，相对直接测序法更准确，排除了羊水母源污染第五十三页，共五十九页。例1.FBNl基因第46内含子的＋1位碱基发生置换（IVS46＋1G〉A）例2.第35外显子的4453位碱基发生错义突(Tu)变c．4453T〉G（Cysl485Gly）例3.第21外显子2585位碱基发生错义突变e．2585G〉A（Cys862Tyr）例4.第28外显子3536位碱基A缺失e．3536delA4例胎儿羊水的标本也分别检测到–-IVS46＋1G〉A-4453T〉G（Cysl485Gly）-2585G〉A（Cys862Tyr）-3536delA突变Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及遗传咨询新突变第五十四页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及遗传咨(Zi)询病例3中第21外显子c.2585G>A突变，使得半胱氨酸变为酪氨酸，发生在该位点的另一个突变类型c.2584T>C（Cys862His）已有报道。FBN1基因突变多发生于类EGF区6个高度保守的半胱氨酸残基，半胱氨酸被取代影响二硫键的形成，所以推测此处半胱氨酸的改变可能导致了空间结构变化，继而影响了蛋白的功能，导致MFS重症的出现钙结合区-类表皮样生长因子第五十五页，共五十九页。Marfan综合征合并脊柱侧凸

产前诊断及遗传(Chuan)咨询MFS合并脊柱侧凸的产前诊断主要利用连锁分析进行间接诊断，或基因突变检测法直接检测。植入前遗传学诊断（PGD）技术逐渐发展，多种分子生物学技术已经应用，如RT-PCR、荧光PCR、单细胞巢氏PCR及限制性内切酶等方法。第五十六页，共五十九页。Marfan