注射剂眼用制剂

注射剂眼用制剂第一页，共九十二页，2022年，8月28日第一节、概述一、注射剂的定义、分类二、注射剂的特点第二页，共九十二页，2022年，8月28日第一节、概述三、注射剂的给药途径第三页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射剂的质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性降压物质(安全)第四页，共九十二页，2022年，8月28日第二节、注射剂的溶剂、附加剂一、注射剂用水（见图）（一）注射剂用水纯化水灭菌注射用水制药用水原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水第五页，共九十二页，2022年，8月28日一、注射用水（二）注射剂用水的质量要求（三）热原定义微生物的代谢产物、尸体。1、热源的组成热源=内毒素=脂多糖、磷脂、蛋白质第六页，共九十二页，2022年，8月28日（三）热原2、热源的性质（见图）（1）耐热性（2）滤过性（3）水溶性（4）不挥发性（5）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏第七页，共九十二页，2022年，8月28日（三）热原3、污染热源的途径（见图）（1）从溶剂中带入（2）容器、用具、管道、装置（3）制备过程中污染（4）输液器第八页，共九十二页，2022年，8月28日（三）热原4、热源的除去方法（见图）（1）高温法（2）酸碱法（3）吸附法（4）离子交换法（5）凝胶滤过法（6）反渗透法生产过程避免微生物的污染、繁殖第九页，共九十二页，2022年，8月28日（四）原水的处理处理方法：1、离子交换法2、电渗析法3、反渗透法第十页，共九十二页，2022年，8月28日（四）原水的处理1、离子交换法（见图）化学纯度高：电阻率100万•cm

离子、气体、部分微生物设备简单节约能源成本低第十一页，共九十二页，2022年，8月28日1、离子交换法阳离子交换树脂：氢型RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-

Na+

阴离子交换树脂：氢氧型RN+（CH3）3OH-氯型（稳定）RN+（CH3）3Cl-第十二页，共九十二页，2022年，8月28日1、离子交换法处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生强酸、碱第十三页，共九十二页，2022年，8月28日2、电渗析法成本更低化学纯度不如离子交换法，电阻率10万•cm

阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区第十四页，共九十二页，2022年，8月28日3、反渗透法《美国药典》23版：注射用水中国：原水处理二级反渗透装置：合格水第十五页，共九十二页，2022年，8月28日（五）蒸馏法制备注射用水最经典的方法1、蒸馏水器（1）塔式蒸馏水器亭式（2）多效蒸馏水器气压式第十六页，共九十二页，2022年，8月28日1、蒸馏水器（见图）（1）塔式蒸馏水器耗能大、效率低，少用（2）多效蒸馏水器：高压蒸气加热耗量低，产量高，质量好第十七页，共九十二页，2022年，8月28日（五）蒸馏法制备注射用水2、注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C以上密封保存12内小时用完第十八页，共九十二页，2022年，8月28日（六）制备注射用水的一般流程自来水过滤电渗析装置离子交换树脂多效蒸馏水机注射用水（见图）第十九页，共九十二页，2022年，8月28日二、注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值第二十页，共九十二页，2022年，8月28日二、注射用油质检：碘值：不饱和键（易氧化）酸值：游离脂肪酸（酸败）皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂（种类、纯度）第二十一页，共九十二页，2022年，8月28日第二节、注射剂的溶剂、附加剂三、其他注射用溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、、、四、注射剂的附加剂见书241页第二十二页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备注射剂的生产过程：原辅料的准备配制灌封灭菌质检、包装第二十三页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备注射剂的生产流程：4部分环境区域划分：生产区、控制区、洁净区、无菌区（见图）第二十四页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备一、注射剂车间的设计、生产管理《GMP，药品质量生产管理规范》科学化、规范化、符合生产需要第二十五页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备（一）注射剂车间的设计要求（见图）1、位置的选择：2、房间的布置：人流、物流分开，缓冲间洁净度高的在中心位置3、内部结构单高层、全密闭、无窗、全部空调第二十六页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备（二）层流洁净室、洁净台的应用水针的灌封无菌粉针的分装第二十七页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备（三）车间的生产管理1、洁净室的管理：人员、洁净室的卫生、温度、湿度、、2、工艺规程：处方、工艺、质量标准、注意事项3、生产记录：真实、及时、完整、签名第二十八页，共九十二页，2022年，8月28日第三节、注射剂的制备二、注射剂的容器、处理方法（一）容器的种类、式样玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿无色、棕色易折安瓿第二十九页，共九十二页，2022年，8月28日（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）侵蚀玻璃小白点、脱片、混浊耐热性差爆裂清洁度差澄明度不合格第三十页，共九十二页，2022年，8月28日（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性（1）无色、透明（2）膨胀系数低（3）物理强度高（4）化学稳定性高（5）熔点低（6）无气泡、麻点、（见图）第三十一页，共九十二页，2022年，8月28日（三）安瓿的检查物理检查化学检查试装混浊、沉淀、、、（见图）第三十二页，共九十二页，2022年，8月28日（四）安瓿的切割、圆口减少细玻璃屑的污染第三十三页，共九十二页，2022年，8月28日（五）安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、、洗涤方法：（1）丢水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气水气水（4-8次），大安瓿最后一遍：滤过的注射用水第三十四页，共九十二页，2022年，8月28日（五）安瓿的洗涤洗涤方法：（3）超声洗涤（4）洁净空气吹洗法（5）密封安瓿第三十五页，共九十二页，2022年，8月28日（六）安瓿的干燥、灭菌干燥：120-140°C灭菌：180°C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时内使用第三十六页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤（一）注射液的配制1、原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制投料：两人核对结晶水，含量下降，第三十七页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤2、配制用具的选择、处理夹层配液锅：热、冷清洗、灭菌第三十八页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤3、配制方法浓配法：杂质多、过滤时间稀配法：原料质量好新鲜注射用水〈12h半成品检测后、灌封第三十九页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤3、配制方法活性碳：吸附：热原、色、药物助滤：pH：酸性吸附强，碱性脱吸温度：热—吸附快，冷—吸附多第四十页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤3、配制方法浓配法：原料+50%溶剂加活性碳，调pH，加热放冷，滤过，加至足量，滤过第四十一页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过1、滤过机理、影响因素2、滤器的种类、选择垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、、、第四十二页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过微孔滤膜：气泡点、孔径分布、流速钛滤器：强度大、重量轻、滤速大第四十三页，共九十二页，2022年，8月28日三、注射剂的配制、过滤（二）注射液的滤过1、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过第四十四页，共九十二页，2022年，8月28日（二）注射液的滤过（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压无菌滤过第四十五页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封1、灌注药液2、封口100级，灌立即封减少污染第四十六页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml2.15ml试灌第四十七页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封2、封口拉封、顶封不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡第四十八页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封2、封口（一）手工灌封：单向活塞（二）机械：灌封机单火焰法：双：第四十九页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封（三）通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆处理通气灌药通气第五十页，共九十二页，2022年，8月28日四、注射液的灌封（四）注射液生产联动化洁净度高，减少污染第五十一页，共九十二页，2022年，8月28日五、注射液的灭菌、检漏（一）注射剂的灭菌灭菌效果药物稳定性F0〉8批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制灭菌〈12h第五十二页，共九十二页，2022年，8月28日五、注射液的灭菌、检漏（一）检漏污染、泄漏抽真空颜料溶液第五十三页，共九十二页，2022年，8月28日六、注射液的质量检查（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑第五十四页，共九十二页，2022年，8月28日六、注射液的质量检查（二）热原1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）第五十五页，共九十二页，2022年，8月28日六、注射液的质量检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查、、、第五十六页，共九十二页，2022年，8月28日七、注射液的印字、包装八、注射剂的举例第五十七页，共九十二页，2022年，8月28日输液一、概述定义：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂，50ml。用量、给药方式，不同质量要求、生产工艺，不同第五十八页，共九十二页，2022年，8月28日一、概述（一）输液的种类（见图）1、电解质输液2、营养3、胶体第五十九页，共九十二页，2022年，8月28日一、概述（二）输液的质量要求（见图）1、无菌2、无热原3、澄明度4、等渗、偏等渗5、不加抑菌剂、、、第六十页，共九十二页，2022年，8月28日一、概述（二）渗透压的计算（与冰点下降法一起在后面讲）第六十一页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（一）输液车间的一般要求GMP（见图）第六十二页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（二）输液瓶质量要求、清洁处理玻璃瓶透明硬质中性玻璃塑料袋重量轻、不易破损第六十三页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（二）输液瓶质量要求、清洁处理水洗：酸洗：旧瓶子碱洗：新（见图）第六十四页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺橡胶塞质量要求、清洁处理质量要求：（见图）混浊、白点、与药液反应、、、水碱水酸水洗灭菌第六十五页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺隔离膜质量要求、清洁处理涤纶膜特点：（见书）乙醇浸泡水洗第六十六页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（三）输液的配制与安瓿剂相似浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅第六十七页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（四）输液的滤过与安瓿剂相似加压滤过第六十八页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（五）输液的灌封药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖第六十九页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（六）输液的灭菌与安瓿剂相似配制灭菌（4h）F0

8分钟，12’防爆炸：第七十页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（七）输液的质量检查1、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法2、热原、无菌第七十一页，共九十二页，2022年，8月28日二、输液的生产工艺（八）输液的包装标签装紧第七十二页，共九十二页，2022年，8月28日三、输液存在的问题、解决方法（一）染菌减少生产过程中的污染（二）热原反应使用过程、生产过程第七十三页，共九十二页，2022年，8月28日三、输液存在的问题、解决方法（三）澄明度、微粒问题1、工艺操作层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜3、原、辅料：注射用第七十四页，共九十二页，2022年，8月28日三、输液存在的问题、解决方法（一）染菌减少生产过程中的污染（二）热原反应使用过程、生产过程第七十五页，共九十二页，2022年，8月28日第五节、注射用无菌粉末（266页）在水中不稳定的药物冷冻干燥的优点：1、避免药物热分解2、产品质地疏松3、含水量低，减少药物水解4、污染少5、剂量准确第七十六页，共九十二页，2022年，8月28日第七节、眼用制剂（278）滴眼剂的质量要求：1、pH：5-9，眼耐受性、溶解度、稳定性、药效2、渗透压：0.6-1.5%NaCl第七十七页，共九十二页，2022年，8月28日第七节、眼用制剂3、无菌：外伤绝对无菌，单剂量包装，不加抑菌剂无外伤：无致病菌、加抑菌剂第七十八页，共九十二页，2022年，8月28日第七节、眼用制剂4、澄明度：较注射剂低，5、粘度：MC延长停留时间，增加药效，减少刺激6、稳定性第七十九页，共九十二页，2022年，8月28日渗透压的计算256+272渗透压的单位：渗量、毫渗量的大小：溶质的质点数目1mmol，NaCl=2mosm1，CaCl=31，葡萄糖=1第八十页，共九十二页，2022年，8月28日渗透压的计算256血浆（人体液）渗透压=298mmol/L等渗：=血浆的渗透压例题：配1000ml（1L）等渗NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mosm)2(X58.5)=298X9g（0.9%）第八十一页，共九十二页，2022年，8月28日渗透压的计算256+272（四）注射剂的安全性、渗透压的调节1、安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性pH=4-9（血液pH=7.4）酸碱中毒、刺激性、疼痛性安全性、稳定性、溶解度第八十二页，共九十二页，2022年，8月28日（四）注射剂的安全性、渗透压的调节1、安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性渗透压

0.45%-2.7%（血浆0.9%NaCl）低渗注射液红细胞胀破溶血高渗萎缩缓慢注射脊髓腔内注射必须等渗第八十三页，共九十二页，2022年，8月28日（四）注射剂的安全性、渗透压的调节2、渗透压调节：(1)冰点降低数据法:

血浆的冰点=0.52°C溶液的冰点=0.52°C，与血浆等渗第八十四页，共九十二页，2022年，8月28日

(1)冰点降低数据法:例题：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl多少？（1%NaCl，冰点=0.58°C,血浆，冰点=0.52°C）

1%

：X=0.58：0.52X=0.52/0.58

X=0.9g第八十五页，共九十二页，2022年，8月28日(1)冰点降低数据法:例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（血浆，冰点=