甘露醇的药理机制和特点

甘露醇的药理机制和特点，及其副作用20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压快速提高主要分布在细胞外液，仅有一小局部〔约为总量的3%〕在肝脏内转化为糖元，绝大局部〔97%〕经肾小球快速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸取；同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压快速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量削减，从而到达减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有削减脑脊液分泌和增加其再吸取，最终使脑脊液容量削减而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基去除剂，能较快去除自由基连锁反响中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不行逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[。甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用到达顶峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反响外还具有以下并发症：⑴使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过裂开的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。 对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增加，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证明减轻脑水肿作 5次以前有降低脑压，用。5-7次后水肿反而加重⑵颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏快速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重上升。⑶颅内再岀血加重：以往的观点认为脑内岀血是一个短暂的过程大约为 30-40分钟，随着血凝块的消灭而停顿；但随着影象学的不断进展和 CT、MRI应用于临床后觉察，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内连续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再岀血的主要缘由为①甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度快速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；②另一方面由于甘露醇将脑组织液快速吸取入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步上升，加重活动性脑岀血。其脱水剂的应用原则是：依据病人的临床病症和实际需要，打算脱水剂的用量和用法。并亲热观看颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效把握，合理用药。有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线构造已受影响，可赐予 20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观看病情和意识障碍的动态转变，留意用药后病症是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。假设病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力渐渐降低，岀现对侧锥体束征或去大脑强直样反响时，为病灶扩大或中线构造移位加重的征象。除应赐予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进展乐观的脱水治疗外，并应加用速尿 40mg,并可短期内加用地塞米松 10 20毫克静脉滴注，每日1 2次，以上两药可同时或交替应用。临床病症较轻，病人神志清楚，无猛烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。部感染或频繁癫痫发作，脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。

脱水剂一般应用5 7天。但假设合并肺常因感染、中毒、缺氧等因素,而使应用脱水剂的过程中，既要留意是否已到达了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成的不良反响，如血容量缺乏，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等总结1：用药时机不推举甘露醇用作预防脑水肿。对甘露醇的使用时机还没有统一的观点 ,还有待于大规模的前瞻性争论。随着CT和MRI的广泛应用,觉察血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦疑心有活动性出血 ,甘露醇的使用应格外慎重。由于甘露醇使血肿以外的组织脱水后 ,可使血肿-脑组织间的压力梯度快速增大 促使血肿扩张或加重活动性出血 ,导致临床病症恶化。有人建议脑出血患者首次CT检查后应实行乐观的措施，维持患者的生命体征，严密观看病情变化,24 48小时后复查CT。假设病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助减轻脑组织水肿。目前,对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性争论。我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机 ,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等 ,留意个体化。对于脑出血：这个时间窗应是指从血管裂开出血开头到形成凝血栓子不再出血为止。 在这段时间内应用甘露醇是危急的。由于高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般 6h后使用，但不能一概而论，要依据具体状况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。2：滴速问题滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要留意患者的根底疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。

短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全

;过多的利尿可导致有效血容量缺乏，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑堵塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般要求在20min内滴完。要依据每个患者的不同状况而定。3：用量问题甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久 ,但对其用药剂量尚有争论 ,目前有以下几种观点:1使用甘露醇主见大剂量 1.0g/kg。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量，有效时间为4-6小时。用杂种犬试验,通过监测颅内压觉察甘露醇降颅内压最正确剂量亦为 1.0g/kg,但有效时间90 120分钟。他们认为对重症颅内压上升的患者 ，如需要快速有效地降低颅内压时，甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加脱水作用 ,而只能增加副作用。2有人主见使用小剂量甘露醇(0.20.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相像且可避开严峻脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观看均觉察承受 0.5g/kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿 ,且无毒副作用发生。承受首剂甘露醇0.75g/kg,20.25g/kg310mOsm/L,,颅内压变化较平稳。 目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相像 ,因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高。应依据患者的具体状况认真对待。小灶出血，可用20%的甘露醇125 150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严峻的缺血性脑水肿可用到 125-250mlq4-8h 并要考虑其根底疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎用。并依据不同状况适当加用速尿或/和白蛋白。假设患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。一局部动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验说明剂量大者脱水作用有确定程度的增加，有量效关系。最正确能够使病人血浆渗透压300-320mOsm/L之间4：使用多长时间一般7±3天，个别严峻者14±3天5：甘露醇的反跳机理及防范措施甘露醇的半衰期为 〔1.23士0.22〕h,〔Vd布容积26.79ml,药物动力学特性表现在体内消退快，分布不很广泛。蔡明虹等[11]争论说明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢 ,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时 ,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时。进一步的争论觉察,高剂量组〔760mg/kg〕用药1 1.5小时后岀现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度〔0.91士0.64〕mmol/L;而低剂量组〔400mg/kg〕无反跳现象，脑脊液中甘露醇浓度较低为〔0.65士0.53〕mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/〔kg?min〕 为宜,这样既可到达最正确降压效果 ,又可防止脑压反跳。由于甘露醇的应用多见于急性脑外伤病人，特别是脑岀血病人。所以有必要和大家复习一下相关学问。脑岀血脑水肿的形成及进展脑岀血后脑水肿的形成涉及一系列机制，水肿通常在起病 3小时内形成，72小时到达顶峰，随时间推移至少经受3个阶段：超早期〔起病数小时内〕水肿形成是由于流体静力压和血凝块回缩所致；其次阶段〔2天内〕涉及凝血级联反响和凝血酶的作用；第三阶段〔 3天及以后〕的水肿形成是红细胞溶解和血红蛋白释放所致。1：凝血酶与脑水肿凝血酶在血肿周边水肿中的作用已经得到动物试验和人体争论的证明，凝血酶具有神经毒性介质的全部三大特征：〔1〕凝血酶对脑是一种毒性物质，将其注入基底节后能引起脑水肿。〔2〕在血凝块中，凝血酶原转化成凝血酶的量与四周水肿程度全都。 〔3〕凝血酶的特异性抑制剂能够明显减轻ICH后脑水肿形成。凝血酶还可破坏血脑屏障。2：炎症反响促进脑水肿的形成动物试验证明，ICH后存在炎症反响。在脑水肿形成过程中炎症介质如白细胞三烯C4〔LTC4〕,白细胞介质6〔IL6〕,干扰素丫QFN-丫〕,TFN和氧自由基等起作用。争论 ICH血肿四周组织BBB，糖代谢，氧自由基与脑水肿的动态关系觉察，在脑水肿形成的中期〔 24-48h〕水肿主要是BBB受损通透性增加所致；在后期〔 72h〕则主要脑组织代谢紊乱和氧自由基所致。3：血红蛋白和血浆蛋白对水肿形成的影响ICH患者血肿形成后，血液本身释放的某些成分可能是血肿四周组织水肿的物质根底。 正常状况下，脑组织细胞间隙中的血浆蛋白含量格外低，但 ICH后患者血肿四周细胞间隙中却可见血浆蛋白沉积，这可导致细胞间隙胶体渗透压增高，使水分进入血肿四周组织而产生水肿。4：ICH后血肿四周缺血血肿四周脑组织缺血曾被认为是出血后继发性神经损伤的主要缘由， 但间续有争论提出相反的看法。Kidwell等的争论说明，血肿四周未觉察局灶性脑缺血，而是消灭布满性低灌注。 Mayer等对23例急性期〔18h〕和亚记性期〔72h〕患者进展动态CT和SPECT检查觉察，ICH发生最初几小时血肿四周组织缺血已很明显，而急性期和亚急性期 ICH的血肿并没有发生明显变化，而平均水肿体积增加36%，血流缺乏区容积平均削减55%，且CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应，证明血肿四周组织缺血是造成水肿的缘由之一肿量不超过我们对基低节区出血的5例患者〔血30ml〕，于发病36h内和第13天行氙-CT检查，测定血肿中心区和四周区及各自镜象区的血流。结果显示在出血早期〔5-37h〕血肿周边即存在血流量的降低，但血流确定值未达到一般所认为的可导致缺血损害的阕值〔18ml/100g.min〕。在出血后第13天时，我们觉察血肿周边的血流削减状况并没有改善，这说明在高血压性脑出血发生后，血肿周边的血流减低现象持续时间较长，并非短暂或一过性的，尤其是血肿量大时，血肿量和血流量下降之间的相关性已经得到众多的争论证明。脑出血早期血肿扩大的发生率，发生时间，发生气制及影响因素1：血肿扩大的推断标准早期血肿扩大过程不超过起病后24h，血肿扩大的判定有赖于CT检查，目前尚无统一的判定标准。Fujii等提出50%2ml20ml。1.412.5mlBrott33%大。2：血肿扩大的发生率和发生时间由于发病至首次CT检查的时间以及血肿扩大的标准不同， 不同文献血肿扩大的发生率有些差异。Kazui204CT48hCT120h41例〔20%〕Brott1033hCT检查1h20hCT126%12%消灭血肿扩大。人为制定的血肿扩大判定标准有可能导致假阴性，加之一些发病后快速进展死亡的患者没有时机复查CT,故实际的血肿扩大发生率可能更高。至于血肿扩大发生的时间，不同争论的结果较为全都。一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6h内，少数发生在6-24h之间，24h以后几乎不再消灭血肿扩大。3：血肿扩大的发生气制及影响因素血肿扩大的机制尚不清楚，一般认为血肿扩大来自病变部位血管存在活动性出血或早期再出血。但也有证据说明血肿扩大是出血灶四周坏死和水肿组织内的继发性出血，而不是裂开血管的连续出血。依据文献报道，血肿扩大可能与血压增高的程度，凝血功能，出血部位，血肿形态等因素有关。高血压对脑出血的发生无疑起着格外重要的作用，然而其对活动性出血的发生有无影响仍无定论。Fujii等觉察随着血压的上升，血肿扩大的比例亦渐渐上升，当收缩压为200-250mmHg时，血肿扩大的发生率为17%(16/92),当收缩压〉250mmHg时，发生率增至36%。Ohwaki等分析了76例高血压性脑岀血患者，觉察最大收缩压》 160与血：肿扩大独立相关(P=0.025)。凝血机制障碍也可能是早期活动性岀血的缘由之一，特别是有肝脏病变的患者，当肝功能存在严峻问题时，使其凝血机制不健全，一旦发生脑岀血册活动性岀血发生的时机也增多。 慢性饮酒损害肝功能使凝血功能和血小板聚拢功能下降， 因此酗酒和肝功能特别可能都是损害凝血功能而促使血肿扩大的。岀血部位对血肿是否连续扩大有很大影响。靠近外囊部的岀血不易扩大，而近丘脑岀血有较高的活动性岀血发生率，这可能是由于该部位的血肿易于破入脑室或局部有更大的顺应性， 相对增大了局部压力梯度而更难以止血有关。血管在部位上的差异是否为构成临床差异的一种缘由尚不清楚。有争论提示血肿形态也是影响活动性岀血的因素，类圆形血肿更为稳定，预后更好而不规章血肿常常易于岀现活动性岀血。在 CT显示不规章血肿时，血肿扩大的比例为 24%。不规章+分隔型血肿的扩大率(23%)是类圆形血肿的(11%)2倍以上。其他与血肿扩大可能有关的因素尚不清楚。缺血性脑水肿的发生气理脑组织的液体含量较多，引起脑容积增大称为脑水肿。脑堵塞后脑水肿有二类：细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。前者发生于缺血后13天；后者发生于16天，第34天为顶峰。脑细胞毒性脑水肿特点：水肿液主要分布于细胞内。包括神经细胞，神经胶质细胞和血管内皮细胞等。细胞外间隙不但不扩大，反而缩小，灰质虽有布满性病变分布， 但主要变化见于白质。此种脑水肿主要见于多种缘由引起的急性缺氧如心跳骤停、窒息、脑循环中断。血管源性脑水肿为最常见的一种，见于脑外伤、肿瘤、出血、堵塞等，主要发病机制为毛细血管通透性增高。特点是白质的细胞间隙有大量液体积聚 〔细胞外间隙扩大〕且富含蛋白质。灰质无此变化。灰质主要消灭血管和神经元四周胶质成分肿胀 〔胶质细胞水肿〕。血管源性脑水肿的根本发病机制是微血管通透性增加。血脑屏障 〔毛细血管严密联结、外周胶质细胞包围〕正常时，组织液几乎不含蛋白、水肿液含较多蛋白质，说明微血管通透性增高。用铁蛋白作示踪剂觉察，水肿液是径内皮细胞和细胞之间的通道渗出并扩展的。 通透性增高的机制可能与5—HTf及自由基损伤了内皮细胞有关。细胞毒性脑水肿，此类脑水肿，微血管通透性不增高，目前认为是脑细胞摄水增多而致肿胀。急性缺氧时，ATP生成削减，依靠ATP供能的钠泵活动减弱，Na＋不能向细胞外主动转运，水分进入细胞内以恢复平衡，造成过量的 Na+和水在细胞内积聚而致脑水肿。有资料说明自由基使脑细胞膜多价的不饱和脂肪酸过氧化，从而损伤膜的构造和功能，在细胞中毒性脑水肿发生上起重要作用。由于脑水肿和脑细胞坏死是脑功能障碍的主要缘由， 脑细胞坏死是不行逆的，因而防治脑水肿则是临床上治疗的重点。甘露醇的临床应用误区及阅历〔河北医药20230527卷〕12史丽茹320%甘露醇注射液作为中国药典收录国家根本药物，作为治疗脑水肿、降低颅内压、预防和治疗急性肾功能衰竭及青光眼、大面积烧烫伤等引起的水肿、腹水等常用药、首选用药，在临床广泛应用，特别是在神经学科疾病治疗中尤其重要。回忆性总结甘露醇在神经学科疾病中的使用情况，提出临床应用中的一些误区，谈谈自己的用药经验。甘露醇的应用误区：⑴只要考虑颅内病变，首先予 20%甘露醇静点。⑵不了解颅内压，甘露醇用量过大。⑶甘露醇用时过长。⑷甘露醇静点，越快越好。⑸脱水时，不留意水电解质平衡，过度脱水。⑹甘露醇含糖量高，静脉滴注可致血糖上升。就目前状况看，只要疑心脑出血或脑梗死时，大局部现场急救的医务人员都会马上应用20%甘露醇。实际上甘露醇的说明书上很清楚地注明 :颅内活动性出血者禁用〔开颅手术除外〕。除非有脑疝迹象，否则在最初几个小时内不用或慎用甘露醇。甘露醇使血肿以外的组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度增大，从而促使血肿扩张或加重活动性出血。自发性脑出血后 8小时内开头使用甘露醇的患者，其血肿增大的发生率〔85.7%〕显著高于8小时以后使用甘露醇的患者〔17.2%〕[1]。Hallenbeck等临床争论及动物试验证明，甘露醇治疗急性脑堵塞确有疗效，但疗效的好坏程度与局部脑血流量及减轻脑水肿的程度无关 [2]。甘露醇应用最好在颅内压监测下，调整用药。临床上多将颅内压大于 2.7kpa，作为需要进展颅内降压治疗的界值。提出把握颅内高压阈值的目的是使在防治脑疝形成的同时 ,也应防止医源性过度降颅压而引起不良后果[3]。甘露醇用时过大、用时过长，可使肾小管变性及堵塞，以致消灭少尿或氮质血症；试验证明静脉注射甘露醇96小时内即可见到肾脏损害，大量快速静点时，可造成渗透性肾病〔又称甘露醇肾病〕[4]；甘露醇还可进入血脑屏障破坏区，加重局部脑水肿；大剂量、长时间使用或血浆渗透压超过320mmol/L时，可引起电解质紊乱、肾功能衰竭、酸中毒等。甘露醇的输入速度以 10ml/min 15ml/min为宜，依据个体状况，适量调整。甘露醇输入速度过快，短时间内血容量剧增，引起一过性血压上升，以致头痛、视力模糊，同时肾血管收缩，肾小球滤过率下降而致急性肾功能损害[5]。甘露醇是一种结晶糖醇，甜度相当于蔗糖的57% 72%，易溶于水，水溶液呈碱性，在空气中不氧化，在人体内代谢与体内胰岛素无关，不是口腔微生物作用的适合底物而不致龋齿。甘露醇作为脱水药和渗透性利尿剂，临床应用不会导致血糖增高，且可作为糖尿病患者、肥胖者以及防龋齿的甜味剂[6]。甘露醇临床应用阅历:20%甘露醇脱水作用快、强，作用时间较长。注药后10min20min0.5h50%90%1h后颅内压开头4h8h1g/kg.d2g/kg.d0.25g/次0.5g/次，3次/d4次/d。输入速度以10ml/min15ml/min为宜。甘露醇应用留意点：静点过快，短时间内血容量剧增，循环负荷过重而致心衰或肺水肿，引起一过性血压上升，肾血管收缩，肾小球滤过率下降而致急性肾功能损害，特别是儿童与老年人。甘露醇中加入氨茶碱、维生素 C可提高疗效，削减用量。每克甘露醇约排尿 10ml。进展性肾衰，肺水肿，颅内活动性出血 〔开颅手术除外〕者慎用，老年及心衰者联合速尿。应用中留意水电解质平衡。甘露醇静点要求[7]:静点时，护士必需准时巡察，严密观看滴注速度和病情变化。对危重患者或需加压滴注者，必需自始至终守护床前，有特别状况准时报告医生处理。甘露醇必需在无结晶状况下应用，假设有结晶，应先加温溶解前方可使用。假设静滴时消灭结晶，应准时更换，以防影响治疗。由于甘露醇滴速较快，易刺激局部产生疼痛，严峻者引起静脉炎，导致静脉变硬、闭塞等，因此，要常常更换注射静脉部位或使用静脉留置针。甘露醇临床应用指导[7]:最好在颅内压监测下，调整用药。颅内压〔 ICP〕正常成人为0.7kpa 2.0kpa〔5mmHg 15mmHg〕，儿童为0.4kpa 1.0kpa〔3.0mmHg 7.5mmHg〕。临床上多将颅内压大于2.7kpa，作为需要进展颅内降压治疗的界值。颅内压〔ICP〕监测临床意义：①量化监测颅内压。②了解颅内压容积代偿力气。③早期觉察颅内病变， 早期予以处理。④监测脑灌注压〔CPP〕与脑血流量〔CBF〕:CPP=平均动脉压〔MSAP〕—平均颅内压〔MICP〕;CBF=CPP/CVR〔脑血管阻力〕。正常的CPP9.3kpa 12.0kpa。当ICP>5.3kpa,CPPv6.7kpa时，脑血管自动调整失败。当ICP接近MSAP时，颅内血流几乎停顿，患者可在20秒内进入昏迷状态，4min 8min可能进入植物生存状态甚至死亡。⑤指导治疗。调整脱水剂、血管解痉剂等用量。⑥提高疗效，降低死亡率。⑦推断预后。临床颅内压简易推断方法：⑴急性颅内高压，可岀现头痛、恶心、喷射样呕吐、意识障碍，但无视乳头水肿，视乳头水肿一般在急性颅内高压3d4d消灭，7d达顶峰；Cushing综合征：呼吸、脉搏减慢，血压上升，是中度和重度颅内高压的表现。⑵甘露醇应用后 10min15min，典型颅内高压病症明显减轻或消逝，说明