晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展

晚期大肠癌分子靶向治疗探讨进展

2009-10-151流行病学

1西妥昔单抗2贝伐单抗3小结42流行病学依据世界癌症报告,2005年大肠癌全球发病高达94.5万例，比1985年增加约65.2%,占全球癌症发病的第3位；同年死亡约49.24万，占全球癌症死亡的第四位；现有大肠癌患者约237.9万，占全球现有癌症患者的10.6%，排第3位。全球每年约有10.2万的新发病例和53万的死亡病例。3流行病学据世界肿瘤流行病学调查统计，大肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，日本、智利、非洲等地则低。美国、加拿大、丹麦、卢森堡等西欧及北美发达国家是大肠癌发病率最高的国家，发病率高达35-50／10万，东欧等地区的发病率为20-30／10万。4流行病学我国大肠癌发病率连年“走高”，正以每年4.2%的速度递增。每年新发病人数约13～16万人，死亡人数约6～9万人，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居其次。多发于大中城市，沿海东部地区比内陆西北地区高发，其中最高的是长江中下游地区，城市较农村高发。5流行病学目前手术切除肿瘤仍是大肠癌的首选治疗方案，也是惟一可根治的方法。但25%-33%的患者在确诊时已属晚期，无法手术切除，另外尚有50%的患者在术后5年内会出现复发或转移，联合化疗仍是这部分患者主要的姑息治疗手段。随着新药的相继问世，晚期大肠癌的治疗有了突破性进展，中位生存期延长到20个月以上。与单纯手术相比，含新药的化疗方案使复发和死亡风险进一步分别降低了15%和23%。联合新药的化疗方案已使大肠癌的治疗获得了高效低毒的效果，延长了患者生存期，改善了患者生活质量。口服氟尿嘧啶类、第3代铂类、喜树碱类、分子靶向药物等6流行病学烷化蒽环铂类紫杉类靶向1960s1970s1980s1990s2000s7西妥昔单抗的作用机制

8

西妥昔一线联合化疗9西妥昔一线联合化疗

EGFR表达的mCRC随机西妥昔单抗+FOLFIRIN=608FOLFIRIN=609患者群：—随机分组的患者n=1217—平安性评价人群n=1202—ITT人群n=1198CRYSTAL探讨10西妥昔一线联合化疗

00.5

8121.0

8.08.9

34%23%Progression-freesurvivaltime(months)2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000

PFSestimateCetuximab+FOLFIRI

FOLFIRIRRA组：46.9%B组：37.8%11

西妥昔二线联合化疗12西妥昔二线联合化疗

经氟尿嘧啶、奥沙利铂治疗失败的CRC西妥昔单抗+伊立替康伊立替康N=648N=650EPIC探讨样本量：221个中心n=1298主要终点：OS次要终点：PFSRRQOL13西妥昔二线联合化疗西妥昔单抗+伊立替康伊立替康OS10.710.0PFS4.02.6RR16.4%4.2%2007ASCOannualmeetingAbstractNO.400314

西妥昔三线联合化疗15西妥昔三线联合化疗

BOND试验329例EGFR表达阳性的病人伊立替康治疗期间或治疗后3个月内疾病进展

随机入组西妥昔起始剂量400mg/m2250mg/m21/周+伊立替康N=218西妥昔起始剂量400mg/m2250mg/m21/周N=111病情进展西妥昔+伊立替康N=56伊立替康350mg/m2

每3周一次

180mg/m2

每2周一次16西妥昔三线联合化疗西妥昔单抗+伊立替康伊立替康客观缓解率22.9%10.8%疾病控制率55.6%32.4%中位TTP4.1个月1.5个月OS8.6个月6.9个月17

西妥昔单抗的分子标记物18西妥昔与KRAS基因19西妥昔与KRAS基因CRYSTAL探讨

西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRIORR59.3%43.2%PFS9.98.7西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI36%40%7.68.1野生型64.4%突变型35.6%N=540例Jonkeretal.ASCO200820西妥昔与KRAS基因OPUS探讨

西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI总有效率61%37%中位PFS7.77.2西妥昔+FOLFIRI

FOLFIRI32.7%48.9%5.58.6野生型突变型N=233例Jonkeretal.ASCO200821贝伐单抗的作用机制22

贝伐一线联合化疗23贝伐一线联合化疗大肠癌患者923例随机IFL+劝慰剂N=411IFL+贝伐N=402主要终点：生存期Hurwitzetal.ProcAmSocClinOncol.2005;22.Abstract3646andoralpresentation.AvastinPI.FL+贝伐N=11024贝伐一线联合化疗IFL+安慰剂IFL+贝伐中位生存期15.6个月20.3个月PFS6.24个月10.4个月RR(%)34.744.9有效持续时间7.1个月10.4个月25

贝伐二线联合化疗26贝伐二线联合化疗二线治疗晚期大肠癌N=822例随机贝伐+FOLFOX-4289例FOLFOX-4290例单用贝伐243例主要终点：生存期次要终点：ORRGiantonioBJ,etal.JClinOncol2005;23(June1Suppl.):1s(Abstract2)27贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFOX-4FOLFOX-4贝伐中位生存期（月）12.910.810.2PFS（月）RR(%)21.87.23GiantonioBJ,etal.JClinOncol2005;23(June1Suppl.):1s(Abstract2)28贝伐单抗贝伐二线联合化疗

卡培他滨卡培他滨+贝伐单抗卡培他滨+贝伐单抗+丝裂霉素CPFS（月）三种治疗方案均显示出较好的平安性，虽然OS在三组中无显著差异，但是三个月的PFS的增加已经有显著性的优势。Ⅲ期AGITGMAX

ASCO200929贝伐单抗贝伐二线联合化疗

在145例患者中，72例接受8个周期的XELIRI+贝伐单抗，73例接受12个周期的FOLFIRI+贝伐单抗治疗。贝伐单抗给药持续至疾病进展。探讨显示，两组患者的客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存（PFS）率均相近，3-4度不良反应少见，且两组间无显著差异。ASCO2009ASCO200930贝伐单抗贝伐二线联合化疗

ASCO200931贝伐单抗Ⅱ/Ⅲ期大肠癌患者N=2710例mFOLFOX6mFOLFOX6主要终点：DFS随机6个月贝伐6个月32贝伐单抗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFOX-6FOLFOX-63年DFS率（%）77.475.52009ASCOWOLMARK.NSABPC-0833贝伐单抗贝伐二线联合化疗分阶段核查数据发觉，贝伐单抗联合化疗初期可使患者受益，但随着时间延长，这种获益渐渐消逝。在探讨的0.5-1年间，贝伐单抗显著降低了DFS事务紧急，但是从2.5-3年间，该显著性不再存在。随访36个月患者的状况，从复发、死亡及继发肿瘤等方面，两组之间无显著差异，但贝伐单抗并不增加3级及以上的毒性反应。34小结贝伐二线联合化疗大肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代，分子靶向治疗药物西妥昔单抗的运用进一步改善了晚期大肠癌患者的预后。值得留意的是，特定的生物学标记物KRAS可以作为接受西妥昔单抗靶向治疗大肠癌患者疗效预料的指标,KRAS基因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治疗更为有效的患者,使药物治疗更为合理,从而更好地实现肿瘤个体化治疗。

35小结贝伐二线联合化疗

贝伐单抗以VEGF为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使PFS和OS有进一步延长。在分子标记物上的重大发觉可为贝伐单抗用药供应个体化治疗的参考，肿瘤血管的形成有赖于循环内皮细胞（CEC），内皮细胞从血管壁脱落或内皮祖细胞（EPC）从骨髓动员至外周循环分化为aCEC，进而形成肿瘤血管。因此，依据CEC来推断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效可能具有重要意义。在今年第十一届胃肠道