药理学 第28章抗心律失常药

1第28章

抗心律失常药

AntiarrhythmicDrugs

2心律失常—由于心脏冲动形成和传导异常所致的心动节律和速率紊乱。◆分类：缓慢型和快速型心律失常：缓慢型有窦性心动过缓（60次/分以下）、传导阻滞(心房、房室、心室）等。快速型有窦性、异位过速两类（100次/分以上）：如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。

3◆治疗措施：药物治疗、物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、手术、介入治疗(如射频消融）等。◆药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代应用射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用。45第一节

心律失常电生理学基础61、心肌细胞静息电位心肌细胞静息时，细胞膜对K+的通透性高,K+顺浓度由膜内向膜外扩散所达到的平衡电位(极化状态)。

K+K+–90mV/70mV-90mV（心房肌细胞、心室肌细胞、希氏束、浦肯野纤维）；-70mV（窦房结、房室结）一、正常心肌电生理

动作电位7心脏的正常功能有赖于心脏每个细胞动作电位活动的整体协调平衡！8按动作电位的特征分为两大类：◆慢反应细胞：窦房结、房室结◆快反应细胞：心房肌细胞、心室肌细胞、希氏束、浦肯野纤维等。心肌细胞的一般分类：工作细胞和自律细胞◆工作细胞：心房和心室肌，收缩性、兴奋性和传导性；◆自律细胞：组成特殊的传导系统（窦房结、房室交界、希氏束、浦肯野纤维等。），自律性、兴奋性和传导性；窦性心率、异位心律。92、心肌细胞动作电位

去极化和复极化的两个过程快反应细胞：分为5个时相（0、1、2、3、4相）慢反应细胞：分为3个时相（0、3、4相）0相至3相的时程称为动作电位时程（actionpotentialduration,APD)；4相为静息期。

非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞可发生自发性舒张期除极。

104相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期去极，是Ca2+或Na+内流所致，其通道在-50mV开始开放，去极达到阈电位重新激发动作电位。0相（除极）快反应细胞：Na+快速内流慢反应细胞：Ca2+快速内流；1相（快速复极初期）由K+短暂外流所致（或无1相）；2相（缓慢复极期或平台期）由Ca+内流与K+外流所致（或无2相）；3相（快速复极末期）由K+外流所致；113、快反应和慢反应电活动

★快反应电活动是由钠内流所促成，此时膜内外电位差（负值较大），去极速率快，传导速度快。主要是指心作功肌和心传导系统细胞等。

★慢反应电活动是由钙内流所促成，膜电位小（负值较小），去极速度慢、传导也慢。主要指窦房结、房室结及心肌缺血的细胞也呈慢反应电活动。124、心肌自律性●在没有外来刺激的情况下自动发生节律性兴奋的特性，称为自动节律性，简称自律性。●衡量自律性的指标包括频率和规则性，前者指心肌细胞每分钟发生兴奋的次数，即自动兴奋地频率。后者是指每次自动兴奋的出现在时间分布上的是否规则。●在正常情况下，心肌组织自动兴奋的节律比较规则，而频率则常会发生变化。●正常情况下，窦房结抢先占领和超速驱动压抑（控制）潜在起搏点，实现由窦房结节律主宰心脏节律。●影响自律性的因素：①4相自动除极的速度；②最大去舒张电位；③阈电位水平(约40mv)13145、膜反应性和传导速度：膜反应性指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（Vmax)之间的关系。两者呈S形曲线。决定传导速度的重要因素。静息电位水平负值越大→传导快；反之→传导慢。

156、有效不应期（EffectiveRefractoryPeriod,ERP)

在动作电位时程中，从0相到3相（-60mV）期间，心肌细胞对外界任何刺激均无反应（不能产生动作电位）称为有效不应期。它反映钠通道/钙通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长度变化相对应，但程度有所不同。

167、动作电位与心电图每个心动周期中，由窦房结产生的兴奋，依次传向心房和心室，心脏兴奋和传播时所伴随的生物电变化，可通过周围组织传到全身，使身体各部位在每一心动周期中都发生有规律的变化。将引导电极置于肢体或躯体一定部位记录到的心电变化波形，称为心电图（electrocardiogram，ECG）。P波代表两心房的去极过程，其宽度反映去极化在整个心房传播所需的时间。PR间期反映去极化从窦房结传到心室肌所需的时间。QRS综合波反映去极化在心室肌内转播过程。S-T段反映心室肌细胞动作电位平台期。引导电极间无电位差。T波心室复极化产生的T波。相当于动作电位的3期。Q-T反映心率，两者成反比。

17181920二、心律失常发生的机制

(冲动形成异常、冲动传导异常)1、冲动形成异常自律性异常、触发活动⑴自律性增高（窦性、室性、室上性）：★自律细胞4相自发性去极速率加快或最大舒张电位变小（上移）或阈电位变大（下移）均可使冲动形成增多而引起异常。★非自律细胞出现自律性21⑵后去极和触发活动：后去极是在一个动作电位中继0相去极后所发生的去极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易引起异常冲动的发放，引起触发活动。分为早后去极和迟后去极。早后除极：发生在复极2相或3相中，主要由于Ca2+内流增多引起的；迟后去极：发生在复极4相中，主要由细胞内Ca2+过多而诱发Na+短暂内流所致。触发活动:由后去极导致异常冲动的发放。222、冲动传导异常⑴单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。⑵折返激动：指一个冲动沿着曲折的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要机制。★单次可表现早搏；★多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）。

2324第二节药物的电生理作用及分类（一）基本电生理：药物主要通过阻滞心肌胞膜的离子流，改变心电生理特性而实现治疗作用。药物主要作用0相、3相、4相。1、降低自律性①增加最大舒张电位；(促进钾外流如利多卡因)②减慢4相自动去极速率；(抑制钠内流如ⅠA、ⅠB、ⅠC类和钙内流如ⅠA类)③上移阈电位；(如利多卡因)④延长APD。抑制钾外流如Ⅲ类胺碘酮252、调节膜反应性而改变传导，减少折返激动①增加反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动;（如苯妥英钠、利多卡因等促进钾外流，增加最大舒张电位。）②降低反应性减慢传导，变单向为双向阻滞，终止折返激动。(如奎尼丁抑制0相钠内流)3、减少后去极和触发活动：①减少早后去极

(发生与钙内增多有关,钙通道阻断药如Ⅳ类有效)②减少迟后去极(与钙过多和短暂钠内流有关,抑制钠内流或钙内流的药物如奎尼丁、维拉帕米等有效)264、延长不应期减少折返激动。①绝对延长ERP：延长APD、ERP，但ERP延长更显著(如奎尼丁抑制钠通道，延长其重新恢复开放的时间)。②相对延长ERP：缩短APD、ERP，但APD缩短更显著（利多卡因抑制2相少量钠内流和促进3相钾外流）。③相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。延长ERP（如奎尼丁、普鲁卡因胺、氨碘酮）缩短ERP（如利多卡因、苯妥英钠）

ERP趋向均一性27（二）药物分类（VaughanWilliams）：Ⅰ类：钠通道阻滞药，根据程度差异可分为ⅠA、ⅠB、ⅠC三个亚类。

ⅠA类中度阻断钠通道，轻度阻断钾通道、钙通道，可减慢传导，延长复极。代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺。ⅠB类轻度阻断钠通道，促进钾外流，传导略减或不变，加速复极。代表药有利多卡因、苯妥英钠。ⅠC类重度阻断钠通道，明显减慢传导，对复极影响小。代表药有氟卡尼、普罗帕酮。

28Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻断药，减少Ca2+、Na+内流，促进K+外流，减慢传导，降低自律性。代表药有普萘洛尔等。Ⅲ类：选择性延长APD药（钾通道阻断药），代表药有胺碘酮等。Ⅳ类：钙拮抗药，阻断钙通道，降低自律性，减慢传导。代表药有维拉帕米、地尔硫卓29奎尼丁Quinidine药理作用1、降低自律性抑制4相钠内流，降低心房肌和浦氏纤维自律性。对窦房结自律性无影响。2、减慢传导速度抑制0相钠内流，降低心房、心室和浦氏纤维0相上升速率、降低膜反应性。3、延长ERP

减慢3相钾外流和2相钙内流，延长心房、心室和浦氏纤维ERP和APD。4、其他抗胆碱、α-受体阻滞作用。30临床应用房扑、房颤，转复和预防室上性和室性心动过速。治疗房颤常先用强心苷（?）对窦性心动过速无效（?）可口服、注射，心肌药浓高，血浆蛋白结合率高。不良反应较多见1、心脏毒性：传导阻滞、奎尼丁晕厥或猝死（尖端扭转型室性心动过速）2、栓塞心房微血栓-复律后脱栓、栓塞血管。3、金鸡纳反应（耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥等）4、低血压、过敏反应、胃肠道反应等。31普鲁卡因胺Procainamide

1、作用相似奎尼丁但较弱，无α受体阻断作用及抗胆碱作用。2、口服吸收迅速，在肝脏乙酰化代谢灭活，存在快慢两种类型，慢者可引起狼疮综合征。3、临床主要用于室性心律失常治疗，如室性早搏、室性心动过速等。32利多卡因Lidocaine√抑制蒲氏纤维和心室肌Na内流、促进K外流√首过效应明显，生物利用度低，常静脉给药1、降低自律性可选择抑制心室内浦氏纤维，减小4相钠内流，促进钾外流，降低舒张期除极速度，降低心室自律性。并使心室肌阈电位升高，提高致颤阈，对窦房结和心房无作用。332、相对延长ERP

促进3相K外流，缩短浦氏纤维的APD和ERP，但缩短APD更显著，故相对延长ERP，有利于消除折返。3、影响传导治疗量对正常心肌传导无明显影响；在心肌缺血部位，抑制0相Na内流，减慢传导，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，取消折返。低血K+时，因促K+外流，浦氏纤维最大舒张电位增加，加速传导，有利于取消折返。34临床应用●为窄谱抗心律失常药，首选室性快速心律失常，尤其对急性心肌梗死伴并发的室性早搏、室性心动过速、室颤疗效最好。●对室上性心律失常效果差。●剂量过大可引起传导阻滞、低血压。●眼震颤是中毒的早期信号。●有癫痫病史者禁用（诱发癫痫发作）。35苯妥英钠Phenytoinsodium1、为最早用于心律失常的治疗药物。其作用相似利多卡因，促进K外流，增加最大舒张电位，降低自律性。2、主要用于室性心律失常及强心苷类药物中毒的抢救。由于其对传导无明显抑制作用，故对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。36普罗帕酮Propafenone1、重度Na+通道阻滞药，降低浦氏纤维及心室肌纤维的自律性；减慢传导速度；绝对延长ERP；亦有β受体阻断作用和抑制Ca2+内流作用。2、适用于室上性、室性早搏、室性心动过速的患者治疗。37普萘洛尔Propranolol1、降低自律性阻断窦房结β受体，防止交感活动对4相除极和异位起博的影响，降低自律性。对正常心律影响小，但对运动及情绪激动引起的心率加快影响明显。2、减慢传导速度治疗浓度时不影响传导速度，较高浓度时可降低0相上升速率而明显减慢传导。3、临床上主要用于交感神经兴奋所引起的室上性心律失常的治疗。对由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。38胺碘酮

Amiodarone化构相似甲状腺素，可影响甲状腺功能。1、可阻滞K+、Na+、Ca2+通道、非竞争性阻断α、β受体。

明显抑制心肌复极过程，绝对延长APD、ERP；降低窦房结和浦氏纤维自律性；减慢房室结和浦氏纤维传导速度。2、为广谱抗心律失常药，用于室上性、室性心律失常治疗。3、口服给药作用慢而持久，服药一周后才出现作用；有明显个体差异。4、不良反应:常见窦性心动过缓，对窦房结功能低下者慎用。能引起肺纤维化或间质性肺炎、角膜褐色微粒沉着。39维拉帕米（Verapamil，异博定）1、