拜唐苹产品知识学习

拜唐苹产品学问学习书目糖尿病®概述、分类、发病机制及诊断拜唐苹®历史、作用机制、说明书信息拜唐苹®参与的相关试验现有的口服降糖药物拜唐苹®其他降糖药物联合应用糖尿病概述、分类、发病机制及诊断糖尿病概述糖尿病定义：是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是胰岛素分泌的缺陷或/和其生物效应降低（胰岛素抗拒）所致慢性高血糖将导致多种组织，特殊是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭显著高血糖的症状多尿多饮多食体重减轻胰岛素糖糖尿病的分类1型糖尿病由于β细胞破坏，常导致胰岛素确定缺乏自身免疫性（免疫介导糖尿病）特发性糖尿病（缘由未明确）2型糖尿病以胰岛素抗拒为，主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抗拒（主要致病机制）妊娠糖尿病（GDM）怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发觉或者发生的糖尿病怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠其他特殊类型的糖尿病胰岛β细胞功能基因异样、胰岛素作用基因异样胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病、药物和化学制剂诱导的糖尿病内分泌疾病、感染特殊见型免疫介导性糖尿病、其他伴有糖尿病的遗传综合征……病因和发病机制糖尿病的病因尚未完全阐明目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病，而是复合病因的综合症，与遗传、环境因素等有关大部分病例为多基因遗传病???终身疾病自我管理的疾病常见病渐进性疾病可控制的疾病2型糖尿病病理生理相识：2008ADABantingLecture高血糖肠促胰素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖产生增加胰高糖素生成增加葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加神经传导异常ThankstoDr.RalphDeFronzo,2008ADABantingLectureInsulin/促泌剂/GLP-1Met/TZDSGLT-2TZDGLP-1GLP-1/DPP-4GLP-1Met/TZD2型糖尿病自然病程：早期以餐后血糖上升为主AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖糖尿病诊断未限制的高血糖050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mmmol/L)相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平-细胞衰竭2.85.68.311.113.916.719.5空腹血糖餐后血糖糖代谢异样始于餐后血糖上升15141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后≥98-8.97-7.96.5-6.9<6.5小时(N=130)0.74.48.410.011.5病程(年)糖尿病自然病程，最早表现为以餐后血糖上升，然后空腹血糖随之上升

慢性高血糖早期/晚期胰岛素分泌障碍靶组织胰岛素抗拒(肝脏,肌肉等)餐后血糖快速、过度上升HanefeldMetal.Diabu.Stoffw.1999餐后高血糖、胰岛素抗拒和分泌障碍的恶性循环2型糖尿病的诊断ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998IFG+IGTIFHCHIFGIPHIGTNGTFPG(mmol/L)2hrPPG(mmol/L)7.06.17.811.15.6CombinedHyperglycemia拜唐苹®历史、作用机制、说明书信息拜唐苹®

Glucobay®拜唐苹®历史：1977年，拜耳公司从犹他移动放线菌的发酵液中发觉了近似低聚糖(寡糖)的抑葡糖苷酶1990年，α-葡萄糖苷酶抑制剂在德国上市，商品名Glucobay1994年，阿卡波糖在欧美国家上市。1995年5月26日，进入中国市场，商品名拜糖平/拜唐苹®。拜唐苹®开启了糖尿病餐后血糖治疗的时代糖（碳水化合物）糖主要能源物质机体的组成成分之一糖的分类单糖：能再水解为更简洁形式的糖类，如葡萄糖、果糖双糖：指经过水解后可产生二分子相同或不同单糖者，如麦芽糖、蔗糖、乳糖多糖：经水解后可产生至少6分子单糖者，如淀粉、糖原、纤维素寡糖：又称低聚糖，一般指2-10个单糖单位以糖苷键相连形成的糖分子糖的吸取葡萄糖单体构成的一个长链，各单糖G彼此通过a键相连接：G–α–G–α–G–α–G……消化过程就是把这个长链打开使其成为一个个单糖的过程淀粉的消化吸取淀粉的消化吸取可分为三步进行口腔：唾液淀粉酶；产生少量的糊精、麦芽糖及葡萄糖淀粉在胃中不被消化，胃中不存在淀粉酶十二指肠：胰淀粉酶、肠淀粉酶；糊精和麦芽糖小肠粘膜上皮细胞：糊精及麦芽糖接触到肠粘膜上皮细胞刷状缘时，立刻分解成为单糖小肠绒毛上的多种α-葡萄糖苷酶：葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶等餐后高血糖的形成食物中的绝大部分碳水化合物，如淀粉为复合糖淀粉先后经唾液及胰液α-淀粉酶的作用分解为寡糖寡糖在小肠上皮细胞刷状缘处被α-糖苷酶分解为葡萄糖，之后被吸取，这时便导致了餐后的血糖高峰糖尿病患者餐后早期时相的胰岛素分泌缺陷，不能有效地抑制此时肝糖原输出，造成餐后血糖高峰更为显著-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞拜唐苹®抑制糖的分解延缓糖的吸取拜唐苹®延缓碳水化合物吸取碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物拜唐苹®延缓碳水化合物的吸取拜唐苹®说明书药品名称通用名称：阿卡波糖片商品名称：拜唐苹®成分阿卡波糖用法用量用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用一般举荐剂量为：起始50mgtid，以后渐渐增加至100mgtid，个别状况可增加至200mgtid孕妇及哺乳期妇女用药缺乏在妊娠妇女中运用的临床资料，妊娠期妇女不得运用尚不能解除乳汁中的阿卡波糖对婴儿的影响，原则上建议哺乳期妇女不运用儿童用药不应用于18岁以下的患者拜唐苹®药代药动及适应症禁忌症药代动力学特点生物利用度仅为1％-2％。由于阿卡波糖只作用在肠道，所以在体内的利用度极低低生物利用度与治疗效果无关所以对肝、肾影响小，无全身严峻不良反应发生轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少适应症协作饮食限制，用于：2型糖尿病降低糖耐量低减着的餐后血糖禁忌症对阿卡波糖和/或非活性成分过敏者有明显消化和吸取障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Romeheld综合征、严峻的疝气、肠梗阻和肠溃疡）的病人禁用严峻肾功能损害（肌酐清除率<25ml/分钟）的患者禁用拜唐苹®参与的相关试验拜唐苹®相关探讨介绍糖尿病领域相关探讨英国前瞻性糖尿病探讨（UKPDS）拜唐苹干预糖尿病患者心血管事务的荟萃分析（MeRIA7）IGT领域相关探讨预防2型糖尿病探讨（STOP-NIDDM）中国六中心探讨疗效相关探讨拜唐苹®上市后5年临床探讨新诊断2型糖尿病患者二甲双胍与拜唐苹头对头探讨（March）正在进行的探讨阿卡波糖心血管评估试验（ACE）

英国前瞻性糖尿病探讨（UKPDS）UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy1977年启动，1998年发表最终报道，治疗的平均时间是11年，耗资386万美元来自英国的23个糖尿病中心4209例病人视察强化血糖治疗（FBG<6.0mmol/L，HbA1c<7.0%）是否能削减皇者病死率和改善生活质量严格限制血压（<150/85可否能较少并发症的紧急性）比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点UKPDS的主要结论UKPDS是目前唯一对2型糖尿病及其并发症及生活质量所进行的一项全面长期的多中心的随机探讨本探讨确定了2性糖尿病患者并发症的发病率高强化血糖和严格血压限制能削减2型糖尿病并发症的紧急性随着病程延长，多种药物联合治疗常常是必需的从成本效益的角度分析，强化并严格限制血糖和血压，是经济节约的启示对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强化治疗，不但能够降低微血管并发症的风险，也能降低长期大血管事务及死亡的风险。应及早进行降糖治疗UKPDS探讨：2型糖尿病治疗的阅历单一药物长程治疗的效果（磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类）第1年效果最佳，FPG，HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到起先治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素HolmanRRetal.UKPDSStudy.DiabetesCare1999;22:966-964WHY？缘由1：抗糖尿病药物继发性失效继发性失效率磺酰脲类每年约10%二甲双胍类每年约10%HolmanRRetal.UKPDSStudy.DiabetesCare1999;22:966-964缘由2：餐后血糖未得到良好限制HolmanRRetal.UKPDSStudy.DiabetesCare1999;22:966-964HbA1CFBG餐后血糖未得到良好限制治疗前基线HbA1c7%039年6UKPDS中的拜唐苹®餐后血糖上升是糖尿病并发症的重要紧急因素UKPDS的1946例2型DM患者，原有治疗药物不变，加用拜唐苹®，50mgQd-50mgTid-100mgTid拜唐苹®入选的必定性及重要性HbA1C下降0.5%，低血糖发生频率削减，体重变更不大拜唐苹®可成功于其他药物联合应用UKPDS探讨加入拜唐苹®，HbA1c与基线差值第一年其次年第三年-0.5-0.6-0.50-0.2-0.4-0.6P<0.0001P<0.0001P<0.0001拜唐苹®可使难治性糖尿病患者HbA1c接着降低0.5%UKPDS探讨结束后5年随访分析强化血糖限制全部存活患者进入1997-2002的5年随访1999年9月以后，全部随访的患者增加饮食限制和运动熬炼（原设计中没有）5年随访期内，强化治疗组的并发症发病率仍低于常规治疗组，但是差别缩小磺脲+双胍的联合治疗组晚期并发症风险仍高于单纯磺脲治疗组（机制不明）限制餐后血糖终点受益的证据之一

MeRIA7荟萃分析7项探讨分别在下列国家进行：USA,CDN,UK,G,IL,AU,CEZ,LIT,LET纳入荟萃分析的探讨均为随机双盲劝慰剂比照试验，治疗时间最少为12个月2180例2型糖尿病患者随机分为：阿卡波糖组(n=1248)劝慰剂组(n=932)平均治疗时间：阿卡波糖(403天)劝慰剂(412天)2型糖尿病患者中的心血管事务以劝慰剂作为比照的阿卡波糖干预回顾性荟萃分析全球综合分析资料M.

HanefeldEur.HeartJ.25:10-16,2004拜唐苹®对2型糖尿病患者心血管事务影响结果分析HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–16.RRR

(%)p阿卡波糖(n=1,248)劝慰剂(n=932)病例数有利于00.51.01.52.0心血管死亡 5 6 38心肌梗死 9 19 64心绞痛 26 25 21心力衰竭 7 10 45血运重建 6 5 22外周血管疾病 14 14 25卒中/脑血管事务 10 10 25任何心血管事务 76 88 350.440.010.390.230.680.460.530.01心血管事务阿卡波糖劝慰剂Cox比例风险模型支持了STOP-NIDDM探讨的结果MeRIA7STOP-NIDDM

心肌梗塞64%91%任一心血管事务35%49%拜唐苹®针对IGT和2型糖尿病患者同样具有心血管收益降糖干预可以多早?纳入9国、40个医疗中心的跨国研究加拿大德国奥地利西班牙以色列芬兰挪威瑞典丹麦 PrincipalInvestigator: ChiassonJ-L (CDN) SteeringCommittee: JosseR (CDN)

HanefeldM (G)

LaaksoM (Fin)

GomisR (E)

KarasikA (IL)STOP-NIDDM探讨：一项针对α-糖苷酶抑制剂在糖耐量低减人群中预防2型糖尿病疗效的国际视察Chiasson,J.-L.etal.JAMA290:486-494,2003探讨目的主要探讨目的评估阿卡波糖治疗对糖耐量低减向2型糖尿病转化的影响次要探讨目的在糖耐量低减个体中，评估阿卡波糖治疗对一下方面的影响：葡萄糖耐量胰岛素敏感性高胰岛素血症脂质指标血压心血管事务人体测量指标STOP-NIDDM探讨设计14，742例高危人群入选筛查1,429例IGT人群随机分组阿卡波糖组（n=714）劝慰剂组（n=715）解除32例：8例不符合IGT，24例无随机分组后的资料211例提前停药682例纳入分析解除29例：9例不符合IGT，20例无随机分组后的资料130例提前停药686例纳入分析Chiasson,J.-L.etal.JAMA290:486-494,200375g葡萄糖负荷后2小时≥7.8mmol/L，但<11.1mmol/L；空腹血糖5.5~7.7mmol/L50~100mgtid（小剂量起先，渐渐加量）随访3.3年拜唐苹®显著降低IGT人群的2型糖尿病发病紧急ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7平均治疗时间3.3年以单次OGTT阳性

为标准以连续2次OGTT阳性

为标准24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)38拜唐苹®降低IGT人群心血管事务发病紧急91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事务拜唐苹®显著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.027M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078平均干预时间为3.9年日治疗剂量为300mg/天STOP-NIDDM探讨结论在IGT个体中，以阿卡波糖降低餐后高血糖可以：降低2型糖尿病的相对紧急36%降低高血压的相对紧急34%降低心肌梗死的相对紧急91%降低心血管疾病的相对紧急49%转换成正常糖耐量比例增加29.5%拜唐苹®治疗结果显示确定风险降低9%阿卡波糖治疗组相对风险降低33％（p=0.0016）这是第一个证明预防餐后血糖可以降低心血管疾病发病及事务的前瞻性干预探讨中国IGT干预探讨（六中心临床探讨）6家中心，历时3年，前瞻性的探讨中国第一个药物干预IGT的临床试验全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、预防糖尿病作用的探讨321例IGT患者

比照饮食+熬炼拜唐苹二甲双胍常规教化个体化方案50mgtid250mgtid饮食+熬炼饮食+熬炼饮食+熬炼随机分组杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134IGT进展为2型糖尿病的年转变率拜唐苹®150mg/d+饮食\运动熬炼二甲双胍750mg/d+饮食\运动熬炼饮食\运动熬炼比照组11.9%8.2%4.1%2%中国IGT干预探讨拜唐®苹显著降低糖尿病发病相对紧急拜唐苹®87.8%二甲双胍76.8%

饮食运动43％无统计学意义中国IGT干预探讨IGT小结拜唐苹®显著降低IGT个体的2型糖尿病和任一心血管事务发病紧急，并降低相关切血管紧急因素（如IMT等）拜唐苹®在IGT人群的收益在不同年龄、性别、种族、体重等均存在，在中国人群效果更显著，是唯一具有IGT治疗适应症的药物拜唐苹®作用于氧化应激最上游环节说明拜唐苹降低IGT人群2型糖尿病和任一心血管事务的发病紧急；为降低2型糖尿病个体任一心血管事务发病紧急供应说明全球唯一拥有IGT适应症的口服降糖药拜唐苹®上市后5年临床探讨历时5年，2035例患者入选患者平均年龄63岁，45.8%伴有2种以上疾病HbA1c下降1.8-2%低血糖发生频率削减，无继发失效拜唐苹®有效降低HbA1c达1.8%拜唐苹®治疗5年无继发性失效治疗时间（月）01224364860HbA1/HbA1c[%]456789101112HbA1

HbA1c

bloodglucose,2hppbloodglucose,fasting75100125150175200225250275300325350血糖[mmol/l];mean±SD拜唐苹®联合治疗有效降低HbA1c

改善其他药物引起的体重增加-0.91.4-2.7-0.20.50.8体重变更KGMARCH探讨导入期4周拜唐苹组（第一阶段）二甲双胍组（第一阶段）拜唐苹组（第二阶段）二甲双胍组（第二阶段）-4周0周24周48周中国首个新诊断2型糖尿病患者拜唐苹®与二甲双胍头对头探讨随访时间1年4周导入期24周第一阶段治疗（患者随机接受拜唐苹或二甲双胍）24周其次阶段治疗（不达标患者可联合胰岛素促泌剂接着治疗，达标患者维持原治疗至探讨结束）首要终点：评价α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖和二甲双胍对中国新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效（HbA1c）拜唐苹®组与二甲双胍组降低HbA1c无差异完成675例平均病程0.22年HbA1c(%)两组比较，P=NS降低1.13%降低1.23%ITT人群拜唐苹®降低餐后血糖优于二甲双胍静脉2h餐后血糖(mmol/L)3.032.59P=0.019ITT人群治疗24周拜唐苹®降低空腹血糖达1.33mmol/L空腹血糖(mmol/L)1.332.00P<0.0001ITT人群治疗24周MARCH探讨意义及对拜唐苹的启示探讨意义证明拜唐苹®与二甲双胍降低中国新诊断2型糖尿病患者HbA1c效果相当，打破了传统认为拜唐苹®降糖效果不佳的观点再次验证：拜唐苹®是适合中国人群的降糖药物为中国临床医生一线药物选择拜唐苹®供应了有力的循证支持启示：拜唐苹®单药运用人群新诊断2型糖尿病伴有餐后高血糖糖化血红蛋白不高于8.5%阿卡波糖心血管评估试验AcarboseCardiovascularEvaluation探讨设计随机、双盲、多中心、前瞻性心血管干预探讨探讨对象150个心血管探讨中心入选7500例糖耐量受损（IGT）伴已诊断CHD，包括近期急性冠脉综合症（ACS）的患者，至少随访4年主要终点复合终点：定义为在随机化后首次发生以下状况的时间心血管死亡（包括猝死）心脏停搏后复苏非致死性心梗致死性或非致死性卒中次要终点在没有间隔的无诊断意义的检测值的状况下，经连续两次的血糖结果(FPG≥7.0mmol/l和/或2HPG≥11.1mmol/l)诊断为T2DM全部缘由的死亡探讨设计流程随机随访2随访3随访4随访5随访6随访

7–21结束随访1劝慰剂阿卡波糖第–4周单盲劝慰剂进入阶段第0周第1个月第2个月第4个月每4个月随访一次至少随访4年第–5周OGTTCVD可分析一级终点事务至少910例ACE试验管理结构试验中心与医药公司共同合作牛津高校糖尿病试验中心独立协调拜耳医药保健有限公司资助中国大陆和香港联合开展心血管病学专家和糖尿病学专家共同组成指导委员会首例受试者已于2009年年初在中国人民解放军总医院完成入组现有的口服降糖药物（OHA）2型糖尿病治疗路径拜唐苹®一线起始，全程联合2010中国2型糖尿病防治指南2012IDF2型糖尿病管理指南如果血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂一线药物治疗二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂或或GLP-1受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素注：HbA1c:糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1图22型糖尿病高血糖治疗路径生活方式干预生活方式干预主要治疗路径备选治疗路径如果血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)，则进入下一步治疗一线药物治疗IDFTreatmentAlgorithmforPeoplewithType2Diabetes生活方式干预二甲双胍磺脲类或α-糖苷酶抑制剂二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗磺脲类二甲双胍(非一线治疗)α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮GLP-1受体激动剂或或基础胰岛素+餐时胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素（基础+餐时）中国2型糖尿病防治指南20102012IDF2型糖尿病管理指南口服降糖药分类降血糖药磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV抑制剂胰淀粉样多肽类似物现有的口服降糖药物61|Medicalbasictraining|Qiuxinhai|Sep29,2007|MSLmaterials|BusinessUseOnly-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加胰高血糖素样多肽-1类似物(exenatide注射液)改善葡萄糖刺激后胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空DPP-4抑制剂抑制DPP-4降解GLP-1口服降糖药的作用机制Stumvoll,M.etal,TheLancet2005；365（April9）：1333－1346部位机理药物GI-tractlivermuscleadiposetissue延迟胃肠排空抑制胰高血糖素的释放抑制葡萄糖的吸取刺激GLP-1的释放增加肌肉胰岛素的敏感性抑制NEFA的释放脂肪再分布(内脏到皮下)调整脂肪激酶的释放抑制葡萄糖的生成增加肝脏胰岛素的敏感性刺激胰岛素释放刺激胰岛素的生物合成抑制ß-cell凋亡刺激ß-cell分化胰淀粉样多肽类似物-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂GLP-1/DPP-IV抑制剂二甲双胍格列酮类格列奈类磺脲类第一代甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁）氯磺丙脲其次代格列本脲（优降糖）2.5-15mg/日格列吡嗪（美吡哒）5-30mg/日格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg/日格列齐特（达美康）80-320mg/日格列喹酮（糖适平）30-180mg/日第三代格列美脲（亚莫利）1-6mg/日磺脲类药物副作用和禁忌磺脲类副作用低血糖体重增加消化道反应皮肤过敏继发失效其他方面（血液、心血管系统）磺脲类禁忌1型糖尿病胰岛功能低下糖尿病合并严峻并发症如酮症酸中毒严峻感染及各种应激因素存在时严峻肝肾功能不好者（极易引发低血糖）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者肥胖者OHA的继发失效继发失效概念在稳定的摄食、体重、活动量和口服足量降糖药条件下，FPG≥11.1持续3个月以上（Garvey,wt.etalDeabetes,1985,34:322）磺脲类联合二甲双胍治疗且用到最大日剂量后血糖限制仍不满足，如FPG<7.8mmol/L但PG2h≥10.0mmol/L也称OHA失效（马宁光,陈家伦等中华内分泌代谢1998，14卷，2期“磺脲类合并二甲双胍继发失效的2型DM加用拜糖平的疗效”）磺酰脲类的失效原发性磺酰脲类失效，2型DM中10％～20％一起先运用即失效继发性磺酰脲类失效，2型DM中20％～30％运用6个月后失效

双胍类我国运用于20世纪50年头末分类苯乙双胍（降糖灵）二甲双胍（格华止美迪康）二甲双胍缓释片（卜可美哒灵）优势UKPDSDPP美国成功阅历疗效、耐受性微血管疼惜PPG、FPG双胍类副作用和禁忌双胍类副作用消化道反应乳酸性酸中毒皮肤过敏维生素B12、叶酸吸取障碍双胍类禁忌症1型糖尿病糖尿病并发急性、慢性并发症肝肾功能损害者（老年病人）慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者心力衰竭、心肌梗死或缺氧者双胍类过敏者严峻消化道症状者长期酗酒者静脉注射造影剂期间者二甲双胍作用评价适当降低体重（可能与轻度降低食欲有关），可作为肥胖2型糖尿病患者一线用药老年患者尤其是合并心、肝、肾功能损害慎用或禁用在心内科患者，合并心衰、冠心病等缺血缺氧状况下禁用DDP探讨证明可能用于IGT的干预，降低2型糖尿病发病紧急31%但是仅在青年（35岁以下）、IGT合并IFG、BMI>35的人群有效在亚裔人群效果不及非裔人群二甲双胍干预IGT并未获得心血管收益

餐时调整剂瑞格列奈（诺和龙）甲基甲胺苯甲酸的衍生物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素桶磺脲类相比只是结合位点不同那格列奈（唐力）

是D-苯丙氨酸衍生物特点进餐服药快进快出快速起效快速代谢低血糖体重增加如何应对诺和龙和唐力促泌剂劣势只要是促泌剂，就会刺激β细胞只要是促泌剂，作用的前提就是β细胞要有功能只要是促泌剂，就不能逃脱最终失效的结局只要是促泌剂，就会引起低血糖诺和龙药物间相互作用多通过CYP3A4代谢ACEIβ受体阻断剂噻唑烷二酮类噻格列酮1982年日本降血糖，减肥曲格列酮1997年FDA批准，2000年3月FDA停用（肝毒性作用）马来酸罗格列酮（文迪雅）盐酸吡格列酮（艾可拓艾汀）胰岛素增敏剂作用促进胰岛素介导的葡萄糖利用减轻胰岛素抗拒，降糖同时对血脂、血压可有不同程度改善单独或联合用药TZD适应症限制美国心衰及心血管患者慎用欧洲用于肥胖患者，可与双胍合用，或双胍效果不好时联合磺脲不易用于：心脏病患者肝病患者（监测肝功）胰岛素治疗TZD类药物不足水肿-女性更为明显3-4级心衰患者禁止运用运用过程中须要监测水肿状况和新功能状态，包括心电图等体重增加潜在的肝损害威逼肝功能异样不能运用须要定期检测肝功能降低HDL（罗格列酮）起效慢，须要4-8周才能显效患者肢体骨折的发生率明显增高糖苷酶抑制剂伏格列波糖（倍欣）作用于麦芽糖酶、蔗糖酶副作用和拜唐苹类似缺乏临床试验证据阿卡波糖（拜唐苹®卡博平贝希）贝希不需咀嚼服用便利米格列醇（奥恬苹德赛天）米格列醇奥恬苹第三代α-葡萄糖苷酶抑制剂主要抑制双糖酶酶抑制作用谱更广泛，全程参与碳水化合物的代谢与吸取约90%经小肠吸取，不经肝脏代谢以原形形式经肾脏排泄，体内平安性极高只延缓单糖在肠道中的吸取，并无抑制α－淀粉酶的作用，所以在肠道中不会残留未被吸取的寡糖，消退了阿卡波糖的肠道副作用双糖酶多糖酶麦芽糖酶蔗糖酶海藻糖酶乳糖酶异麦芽糖酶葡萄糖淀粉酶胰淀粉酶奥恬苹++++++++++++++++阿卡波糖++---++++伏格列波糖++++-++++-奥恬苹对于蔗糖酶的亲和力是其生理底物蔗糖的440000倍，阿卡波糖是15000倍与阿卡波糖的血糖限制效果比较纳入标准：HbA1c6.5-9.0%FPG＞7mol/l治疗方案：奥恬苹

50-100mg/tid阿卡波糖100mg/tid治疗周期：24周148例153例154例Diabetes1999May;48Suppl.1:101148例153例154例GLP-1（胰高血糖素肽-1）受体激烈剂艾塞那肽（百泌达Lilly）增加葡萄糖依靠的胰岛素分泌削减餐后胰高糖素分泌延缓胃排空削减食物摄入，减轻体重复原1相胰岛素分泌增加β细胞量(动物模型)，改善β细胞功能用于改善2型糖尿病患者的血糖限制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍限制不佳的患者。利拉鲁肽（诺和力NovoNordisk）适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍限制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用GLP-1（glucagon-likepeptide1）在人体中的作用CNS促进饱感降低食欲β细胞:

增加葡萄糖依靠的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降削减肝糖输出α细胞:削减餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应GLP-1特点GLP-1特点由肠道内分泌细胞分泌的胃肠道激素通过作用于全身的多个靶点降低血糖降糖作用呈葡萄糖依靠性，当血糖降至接近正常水平常，其促胰岛素分泌作用减弱可抑制胰岛β细胞数量和功能的丢失被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂西格列汀（捷诺维MSD）沙格列汀（安立泽BMS）维格列汀（佳维乐NOVARTIS）利格列汀（欧唐宁B-I&Lilly）阿格列汀（NESINATakeda国内专利未授权）作用比GLP-1受体激烈剂稍弱，口服比较便利降糖复方制剂：机制互补强强联合复方制剂（SPC）机制-互补降糖实力-强强联合副作用-削减失效-速度减缓降糖复方制剂GSK罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）

罗格列酮/格列美脲（Avaglim）Takeda吡格列酮/二甲双胍（ActoPlus）NovoNordisk瑞格列奈／二甲双胍（PrandiMet）BMS+AZ沙格列汀/二甲双胍（Kombiglyze）

MSD西格列汀/二甲双胍（Janumet）B-I利格列汀/二甲双胍（Jentadueto）BMS格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip）BAYER阿卡波糖／二甲双胍（PrandiMet）拜唐苹®与其他降糖药联合应用联合应用的可能选择磺酰脲类瑞格列奈那格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类胰岛素-糖苷酶抑制剂TZD与胰岛素都可引起水肿，因此应避开合用拜唐苹®+磺脲-消峰去谷更多获益避开低血糖有效限制餐后血糖削减β细胞负担削减继发失效与单用磺脲类相比

联合拜唐苹®可降低低血糖发生率RosakC,etal.DiabetesNutrMetab2002;15:143–51.N=84低血糖发生率(%)格列苯脲拜唐苹®+格列苯脲拜唐苹®这项双中心，双盲，双模拟，劝慰剂比照探讨共纳入84例2型糖尿病，患者被随机支配到4个治疗组：拜唐苹®100mg；格列本脲3.5mg；拜唐苹®+格列本脲；或劝慰剂。测定空腹(7:30，08:00时)，餐后(09:00，10:00，11:00，12:00时)血糖，以及血清胰岛素和C肽水平拜唐苹®与格列吡嗪联合消峰去谷BaoYQ,etal.ClinExpPharmacolPhysiol.2010;37(5-6):564-8.0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00(单药治疗时间)02468101214血糖浓度(mmol/L)02468101214血糖浓度(mmol/L)0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00单用格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片+拜唐苹®联合用药(联合治疗时间)新诊断2型糖尿病，HbA1c8%一项为期8周，随机、开放性、阳性药物对比试验中，纳入40例HbA1c在7.0%-10.0%之间、年龄30-70岁之间的新诊断的中国2型糖尿病患者，随机分为格列吡嗪控释片(5mgqd)单药治疗组和格列吡嗪控释片(5mgqd)联合拜唐苹®(50mgbid)联合治疗组。治疗8周拜唐苹®+二甲双胍-一线起始最佳拍档机制互补，进一步有效降糖消峰去谷，减轻体重不增加胃肠道不良反应兼顾疗效和平安性的组合二甲双胍失效者联用

拜唐苹®显著改善血糖限制HbA1c

：糖化血红蛋白；2hPG：餐后2h血糖HbA1c的变更(%)二甲双胍+劝慰剂(N=78)二甲双胍+拜唐苹®(N=74)2hPG的变更(mmol/L)二甲双胍+劝慰剂(N=78)二甲双胍+拜唐苹®(N=74)P=0.00011.51.00.500.51.01.5+1.1–1.4HalimiS,etal.DiabResClinPract2000;50:49–56.+0.2P=0.00011.00.500.51.0–0.7一项随机、双盲、劝慰剂比照探讨，评价二甲双胍单药疗效不佳的超重2型糖尿病患者联合拜唐苹®治疗对血糖限制的疗效纳入152例2型糖尿病患者，接受二甲双胍治疗至少2个月疗效不佳，年龄30-70岁，体重指数为25.0-35.0kg/m2随机分为拜唐苹®(N=74)组和劝慰剂组(N=78)，全部患者均接受二甲双胍850mg、每日2次或3次治疗，治疗6个月二甲双胍联合拜唐苹®全面降糖PPGFPG二甲双胍500mg,tid+拜唐苹®50mg,tid(N=115)二甲双胍500mg,tid(N=114)HbA1c降低的幅度(%)基线9.47％基线9.32％降低的幅度(%)JayaramS,etal.JAssocPhysiciansIndia,2010;58(11):679-682.一项印度前瞻性、多中心、开放、比照探讨，比较拜唐苹®和二甲双胍与单独运用二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效，平安性及耐受性。共纳入5个中心，229例患者。接受拜唐苹®50mg+二甲双胍500mgbid，2周后增至tid(N=115)，或二甲双胍500mgbid，2周后增至tid(N=114)，治疗12周。二甲双胍联合拜唐苹®消峰去谷LinSD,etal.JDiabetesComplications;25(5):332-8.二甲双胍单药二甲双胍+拜唐苹®50-100mgtid二甲双胍单药二甲双胍+格列本脲2.5-5mgtid2型糖尿病，OAD

≥1种，治疗≥3月,基线HbA1C7~11%血糖(mg/dl)血糖(mg/dl)一项为期16周的随机、开放性探讨,纳入台湾2个医疗中心51例2型糖尿病患者，年龄30~70岁，HbA1c为7.0%~11.0%患者随机分为拜唐苹®50mgtid联合二甲双胍组或格列本脲2.5mgtid联合二甲双胍组。4周后剂量增加至拜唐苹®100mgtid和格列本脲5mgtid，并接着治疗12周二甲双胍联合拜唐苹®

胃肠道不良反应无明显增加JayaramS,etal.JAsso