毒理学基本概念演示文稿

毒理学基本概念演示文稿1第一页，共六十九页。优选毒理学基本概念第二页，共六十九页。3正如帕拉塞尔苏斯所说的：“所有物质都是毒物，非毒物是不存在的，只是剂量大小区分是毒物还是药物

世界上没有无毒的物质，只有无毒的使用方法

毒物：是指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物第三页，共六十九页。42.毒性（toxicity）

毒性：指物质能引起生物体有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。衡量毒物毒性大小的指标是剂量。毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。第四页，共六十九页。5在自然界中，物质的毒性同有益性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有毒有害或有益性。例如硒第五页，共六十九页。6影响毒性的因素：剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：与机体接触的方式、途径接触时间、速率和频率物质本身的化学性质和物理性质第六页，共六十九页。7选择性毒性一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。第七页，共六十九页。8甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。选择性毒性的原因物种和细胞学的差异不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的蓄积能力不同不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的转化能力不同磺胺对细菌有选择毒性小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的修复能力不同例如，化合物N-甲基脲主要诱发大鼠产生脑部肿瘤，在肝脏未发现。这是因为肝脏能有效地将DNA和分子中形成的O6-烷基-鸟嘌呤进行酶解，而脑组织中却不存在这种酶解作用

第八页，共六十九页。9

3.中毒中毒：指机体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。食物中毒的定义

指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾病。第九页，共六十九页。10中毒的类型

根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒：指短时间内一次或多次接触化学物后，在短时间内出现的毒效应慢性中毒：指长期、甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用在慢性中毒过程中有时可出现急性发作第十页，共六十九页。114毒效应毒效应：物质对生物体健康所引起的有害作用总称为毒作用或毒效应。例如痉挛，致畸，致癌，致死等效应。第十一页，共六十九页。12毒作用及其分类毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应第十二页，共六十九页。13按毒作用发生时间分：速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。如煤气中毒迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如致癌物的毒性第十三页，共六十九页。14按毒作用发生的部位分类：局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体（如二氧化硫）引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化学物被机体吸收通过血液循环分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如氢氰酸引起机体的全身性缺氧。第十四页，共六十九页。15按毒作用损伤的恢复情况分：可逆毒性（reversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性（irreversibletoxicity）：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的，神经系统的损伤多是不可逆的。第十五页，共六十九页。16个体差异分：过敏性反应：

过敏反应也称变态反应或超敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。如花粉过敏、芒果皮炎等。特异体质反应：

特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。第十六页，共六十九页。17按毒作用的性质分类一般毒性（generaltoxicity)：指化学物在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式可能产生的某些毒作用特殊毒性（specifictoxicity)指接触化学物质后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病理改变的毒作用。一般一种外源化合物的毒效应可能同时涉及上述几种分类。第十七页，共六十九页。18

损害作用：外源物对机体的损害作用是指影响生物体行为的生物学改变，功能絮乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。在外源化合物对机体的非损害作用中，机体发生的生物学变化应在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。5损害作用与非损害作用第十八页，共六十九页。19代偿能力通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期一般不必必须通过药药等治疗手段。正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状况而发生功能和结构增强的变化。

如：人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。

第十九页，共六十九页。20第二十页，共六十九页。211.与正常值或参比值(referenceeffect)比较，超过x2s可判定为有害作用。如何判别损害作用和非损害作用2.处理组与对照组比较，如有统计学差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害作用。第二十一页，共六十九页。226毒效应谱

（spectrumoftoxiceffect)

毒效应谱：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，引起机体多种变化。第二十二页，共六十九页。23外源性化学物的毒效应谱表现为：死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理生化改变机体对外源性化合物的负荷增加第二十三页，共六十九页。24靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。

靶器官靶器官的组织细胞内可能存在着该毒物分子的特异作用部位——受体。如果毒物以代谢活化形式起作用，则该器官也可能具有较高活性的代谢活化酶

如脑、甲状腺、肾脏分别是甲基汞、碘化物、镉的靶器官。第二十四页，共六十九页。25靶器官、效应器官、蓄积器官例如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。如DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。第二十五页，共六十九页。26

生物标志指外源化合物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对改外源化合物活期生物学后果的测定指标。可分为：暴露生物标志效应生物标志易感性生物标志生物标志(biomarker，biologicalmarker)

生物标志物动态观察可及时发现有毒作业者的不良反应，已广泛用作健康监护指标

第二十六页，共六十九页。27暴露生物标志

暴露生物标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化合物及其代谢产物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露与外源化合物的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。例如致癌物与ＤＮＡ形成的加合物，及一些毒物与蛋白质形成的加合物，这种加合物的形成预示着毒效应的开始，是外源物质的生物有效剂量例如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。第二十七页，共六十九页。28效应标志（biomarkerofeffect)

指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应、结构和或功能改变及疾病三类标志物。铅接触者出现神经传导速度减慢，低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等

第二十八页，共六十九页。29易感性标志：

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如某些疾病高发人群与相关基因多态性或某些遗传缺陷有关易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。第二十九页，共六十九页。30第二节

剂量、剂量-反应关系第三十页，共六十九页。31一、剂量（dose）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。暴露剂量(exposuredose)

又称外剂量是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。吸收剂量(absorbeddose)

又称内剂量，是指经吸收进入到血流的外源化学物的量。靶器官剂量（targetorgandose）又生物有效剂量是发生损坏作用部位的外源化学物和或其代谢产物的剂量。暴露剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数（mg/kg）来表示。或环境中的浓度mg/m3空气、mg/L水等。

第三十一页，共六十九页。32二、效应和反应效应(effect)：是量反应，指暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克、单位等。反应(response)：是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。如：机体接触苯后单位容积血液中白细胞数减少了X个/mm3如，某起食物中毒，食用该食物的100人中，80人呕吐、腹泻，5人中毒死亡，则该食物中毒的中毒发生率为85%，死亡率5%。此百分率为反应。第三十二页，共六十九页。33三、剂量效应关系和剂量反应关系剂量－量反应关系（gradeddose-responserelationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量－质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。剂量－量反应关系和剂量－质反应关系统称为剂量－反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量－反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

第三十三页，共六十九页。34剂量-反应关系曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。第三十四页，共六十九页。35剂量-反应关系曲线剂量-反应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线剂量-效应曲线主要有三种类型。（1）S形曲线（2）直线关系（3）抛物线剂量效应强度或反应率ABC图2剂量-效应曲线的三种类型第三十五页，共六十九页。36实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图

个体易感性：A.完全相同；B.成正态分布；C.成偏态分布第三十六页，共六十九页。37第三节毒性参数

第三十七页，共六十九页。38表示毒性常用指标致死剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带第三十八页，共六十九页。39(一)绝对致死剂量（LD100）(二)最小致死剂量（MLD或LD01）(三)最大耐受剂量（MTD或LD0）(四)半数致死剂量（LD50）一、致死剂量第三十九页，共六十九页。40

(一)绝对致死剂量绝对致死剂量(absolutelethaldose，LD100)是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。实际意义不大。第四十页，共六十九页。41(二)最小致死剂量最小致死剂量（minimallethaldose，MLD或LD01）指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。

第四十一页，共六十九页。42

(三)最大耐受剂量最大耐受剂量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。

第四十二页，共六十九页。43(四)半数致死剂量半数致死剂量(medianlethaldose，LD50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。例如，滴滴涕(DDT)的LD50

为300mg/kg体重(大鼠，经口)。LD50

数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，LD50

数值越大，则毒性越低。第四十三页，共六十九页。44

品名LD50mg/kgGB2760规定最大使用量g/kg主要用途过氧化苯甲酰77100.06面粉处理剂苯甲酸25300.2-0.8食品防腐剂丁基羟基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化剂二丁羟基甲苯(BHT)8900.2抗氧化剂氧化锌240

营养强化剂亚硝酸钠2200.15残留0.05肉制品着色剂亚硝酸钾2000.15残留0.05肉制品着色剂一些食品添加剂的LD50与使用量的关系

第四十四页，共六十九页。45AB两种化学毒物的毒性比较A、B两外源化学物的LD50相同，但其曲线斜率不同。

A物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；

而B物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。

在较低剂量时，A物质的危险性较大，而在较高剂量时，B物质的危险性较大。第四十五页，共六十九页。46据报道，用26种化学物质对大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质LD50的最大值和最小值进行比较，结果相差小于2倍者12种，2～2.5倍者8种，2.5～3倍者3种，大于3倍者3种，说明LD50有较大的波动性。由于不同动物物种品系、外源化学物与机体接触的途径和方式都可影响外源化学物的LD50，所以表示LD50

时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其毒性存在性别差异，还应说明试验动物的性别。第四十六页，共六十九页。47

(一)最小有作用剂量(minimaleffectdose，MED)也称为阈剂量(thresholddose)。指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。二、阈剂量和最大无作用剂量第四十七页，共六十九页。48分为急性和慢性两种：急性最小有作用剂量(acutethresholddose，Limac)为与化学物质一次接触所得；慢性最小有作用剂量(chronicthresholddose，Limch)则为长期反复多次接触所得。第四十八页，共六十九页。49毒理学试验中获得的是观察到损害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。二、阈剂量和最大无作用剂量第四十九页，共六十九页。50(二)最大无作用剂量最大无作用剂量(maximalno-effectdose，ED0)指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。二、阈剂量和最大无作用剂量第五十页，共六十九页。51

毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(no-observedadverseeffectlevel，NOAEL)。

NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。二、阈剂量和最大无作用剂量又称最大无毒剂量第五十一页，共六十九页。52第五十二页，共六十九页。53

毒性参数和安全限量的剂量轴

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘（LD01）慢性急性

实际安全剂量（VSD）：针对化学致癌物而言的。第五十三页，共六十九页。54毒作用带(toxiceffectzone)是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。(一)急性毒作用带(二)慢性毒作用带三、毒作用带第五十四页，共六十九页。55(一)急性毒作用带急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)为半数致死剂量与急性最小有作用剂量的比值，表示为：

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。三、毒作用带第五十五页，共六十九页。56(二)慢性毒作用带慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone，Zch)为急性最小有作用剂量与慢性最小有作用剂量的比值，表示为：

Zch值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。三、毒作用带第五十六页，共六十九页。57安全限值即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值。1、每日允许摄入量

2、最高容许残留量

3、阈限值

4、参考剂量第四节安全限值第五十七页，共六十九页。58第四节

安全限值

每日允许摄入量(acceptabledailyintake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。单位用mg／(kg体重·d)表示。一、每日允许摄入量例如某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL)为5mg/kg，则此添加剂的人体ADI为NOAEL

÷100

=0.05mg/kg。如果一般成人体重以60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过0.05×60=30mg/d·人。第五十八页，共六十九页。59某些食品添加剂的ADI与最大使用量品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸钠0-705.0方便面三聚磷酸钠0-705.0方便面苯甲酸0-50.2-1食品防腐过氧化苯甲酰0-400.06面粉熟化,增白山梨酸0-250.2-2食品防腐乳酸亚铁0-0.80.2-0.5豆奶粉,豆粉磷酸氢钙0-701.0发酵制品,婴儿食品丁基羟基茴香醚(BHA)0-0.50.1-0.2食用油脂,油炸食品,饼,方便面,速煮米二丁羟基甲苯(BHT)0-0.30.2

早餐谷类食品第五十九页，共六十九页。60第四节

安全限值

最高容许残留量（MRL,tolerancelevelormaximalresiduelimit）,也称最高残留限量。是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含量（浓度）。具体来说，是指在屠宰或收获以及加工、贮存和销售等特定时间内，直到被人类消费前，食物中药物或化学物质残留的最高容许量或浓度。（单位：mg/kg）二、最高容许残留量式中，食物系数：是指待定食物占食物总量的百分率。第六十页，共六十九页。61假定：经试验已确定马拉硫磷的人体ADI=0.05mg/(kg体重·d)；食物中马拉硫磷的人体吸收率为80%，平均60kg体重的人每日进食1000g各类食物；食品结构：粮食450g,蔬菜350g,其他食品200g。计算：1、仅粮食中有马拉硫磷的最高容许残留量?2、粮食和蔬菜中均有马拉硫磷残留的最高容许残留量?第六十一页，共六十九页。62第四节

安全限值

阈限值(thresholdlimitvalue，TLV)为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。三、阈限值第六十二页，共六十九页。63第四节

安全限值

参考