医学专题-中枢神经系统药理

神经系统(shénjīngxìtǒng)交感神经(jiāogǎn-shénjīng)副交感神经外周神经系统传出神经植物神经中枢神经系统传入神经运动神经自主神经第一页，共二十九页。中枢神经系统(xìtǒng)药理镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗中枢神经系统退行性疾病药12346解热镇痛抗炎药镇痛药抗精神失常药5第二页，共二十九页。第十二章镇静(zhènjìng)催眠药（sedatives－hypnotics）第三页，共二十九页。定义镇静催眠药（sedative-hypnotics)

通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物(yàowù)。对中枢神经系统具有剂量依赖性抑制作用。3月21日－－世界(shìjiè)睡眠日第四页，共二十九页。失眠是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致(dǎozhì)白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的30％～50％，我国调查研究显示约为45.4%。

第五页，共二十九页。镇静(zhènjìng)催眠药分类

苯二氮卓类中效类：劳拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效类：三唑仑、迷达唑仑长效类：地西泮、氟西泮巴比妥类

(barbiturates)其他(qítā)

水合氯醛等第六页，共二十九页。第一节苯二氮卓类药(Benzodiazepine)

苯二氮卓类药是目前临床应用最广泛(guǎngfàn)的抗焦虑及镇静催眠药，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松作用。第七页，共二十九页。1.抗焦虑作用→2.镇静(zhènjìng)催眠：地西泮、氯氮卓（利眠宁）、艾司唑仑（舒乐安定）3.抗惊厥(地西泮、三唑仑)抗癫痫4.中枢性肌松作用小量，改善患者紧张(jǐnzhāng)、焦虑不安，失眠。作用于边缘系统缩短入睡时间，延长睡眠(shuìmián)持续时间，减少觉醒次数用于：破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热－惊厥；尤对癫痫持续状态地西泮静注为首选方案。抑制脊髓多突触反射用于脑血管意外、脊髓劳损引起的肌强直及局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛焦虑症[药理作用及临床应用]小大剂量第八页，共二十九页。镇静(zhènjìng)催眠药的优点：

（1）对快动眼睡眠(REM)的影响较小，停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起(yǐnqǐ)多梦、恶梦而致停药困难，依赖性、戒断症状亦较轻；（2）使NREMS的2期延长，4期缩短，减少夜惊、夜游第九页，共二十九页。镇静(zhènjìng)催眠药的优点：

（3）几无肝药酶诱导作用，不影响(yǐngxiǎng)其他药物代谢；（4）治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；无麻醉作用基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。第十页，共二十九页。[作用(zuòyòng)机制]

（1）增强(zēngqiáng)

GABA能神经传递功能和突触抑制效应，增加氯离子通道开放的频率（2）增强GABA与GABA-R结合第十一页，共二十九页。S.M.Paul,1995GABAAReceptorStructureBenzodiazepinesAgonistsAntagonists-InverseAgonistsDBIPeptidesConvulsantsPicrotoxinTBPSCl-GABAAgonistsMuscimolGABAAntagonistsBicucullineBarbituratesNeuroactiveSteroidsAlcoholsAnesthetics第十二页，共二十九页。

GABAA受体：配体门控Cl-通道(tōngdào)分布：大脑皮层(dànǎo-pícéng)、边缘系统、中脑、脑干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受体GABA受体氯离子通道(tōngdào)Cl-GABA+++机制：增加氯离子通道开放的频率第十三页，共二十九页。[体内(tǐnèi)过程]口服吸收完全，肌肉注射吸收缓慢而不规则。欲快速显效时，应静脉注射。血浆蛋白结合(jiéhé)率较高（地西泮为99%）。主要在肝药酶作用下进行生物转化，部分药物在体内形成活性代谢产物，其半衰期比母体药物更长。存在肝肠循环，连续使用易蓄积。第十四页，共二十九页。第十五页，共二十九页。[不良反应]中枢神经反应（嗜睡、乏力、头痛(tóutòng)，大剂量偶致共济失调、震颤）耐受性和依赖性。呼吸及心血管抑制(静注过快)，如心动过缓、低血压。过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。用氟马西尼（Flumazenil）救治。安全(ānquán)范围大，不良反应较轻。第十六页，共二十九页。奥沙西泮（oxazepam，舒宁）短效，焦虑及失眠，老年人及肾功能不良者硝西泮（nitrazepam,硝基安定）失眠、癫痫，儿童肌阵挛性发作氟西泮（flurazepam,氟安定）长效，作用(zuòyòng)快、强而持久，用于失眠氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）长效，用于焦虑症及失眠，有蓄积性三唑仑（triazolam）短效，镇静催眠作用显著，速效、强效、短效失眠和焦虑症第十七页，共二十九页。第二节巴比妥类药

(barbiturates)

巴比妥类为巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用。如：C5被苯环取代，则作用时间(shíjiān)长，并有抗癫痫作用（如苯巴比妥），C5侧链有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高、起效快、作用强而短。C2位氧被硫取代（硫喷妥）则脂溶性更高、起效更快，作用更强而短。barbiturates第十八页，共二十九页。巴比妥类药物的作用(zuòyòng)及用途类别药物显效时间（h）作用维持时间（h)主要用途长效类苯巴比妥0.5～16～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类异戊巴比妥0.25～0.33～6镇静、催眠短效类司可巴比妥0.252～3催眠、抗惊厥超短效类硫喷妥钠静注，立即0.2静脉麻醉第十九页，共二十九页。[药理作用和临床(línchuánɡ)应用]对神经系统的作用巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。作为普遍性中枢(zhōngshū)抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。第二十页，共二十九页。[药理作用和临床(línchuánɡ)应用]

临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮卓类取代。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术(shǒushù)或内窥镜检查时作静脉麻醉。第二十一页，共二十九页。[药理作用和临床(línchuánɡ)应用]对呼吸的影响催眠(cuīmián)剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。第二十二页，共二十九页。[药理作用和临床(línchuánɡ)应用]肝药酶诱导作用苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速(jiāsù)自身代谢，还可加速(jiāsù)其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速(jiāsù)代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。第二十三页，共二十九页。[作用(zuòyòng)机理]部位：巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低(jiàngdī)，进而转入抑制。机理：增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，与苯二氮卓类不同，是通过延长Cl-通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时抑制Ca2+依赖性递质释放，呈现拟GABA作用第二十四页，共二十九页。[不良反应]

１、后遗作用(宿醉):服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦(kùnjuàn)、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。

２、耐受性：其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。第二十五页，共二十九页。３、成瘾性：长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，导致(dǎozhì)对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。4、中毒：呼吸↓↓→循环功能↓↓解救：除毒，碳酸氢钠或乳酸钠碱化体液维持治疗[不良反应]第二十六页，共二十九页。第三节其他(qítā)镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）1.刺激性大3.久服产生(chǎnshēng)耐受性、依赖性;肝毒2.不影响(yǐngxiǎng)REMS时相，无后遗效应口服:有胃肠反应灌肠:用于催眠、抗惊厥10%第二十七页，共二十九页。思考(sīkǎo)与练习1.苯二氮卓类镇静催眠药的作用机制是什么？2.地西泮的药理作用及临床应用？3.地西泮作为(zuòwéi)镇静催眠药的优点？第二十八页，