2023年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)２０２3-0３-１0来源:丁香园作者:张波曾几何时,晚期非小细胞肺癌(NＳCLC）患者只能接受化疗。但是,其疗效已经到了一个瓶颈期,无法再进一步。可喜的是,随着人们对分子遗传学结识的不断增强，NＳCＬＣ

被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用,明显改善了

NSＣＬC

患者的预后。带有表皮生长因子受体（EＧＦR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地,除非该患者的“可药化驱动基因(dｒuggａｂｌeｄｒｉvｅｒoncogene）”缺失。20２3年2月17日Kumａrａkuｌasinghe等在ｒｅspｉｒoloｇy上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在

20２3

年，预计将有

2２4２10

名新确诊的肺癌患者，并且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期

NSＣＬC

只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。

这招与最佳支持治疗相比，虽然一定限度上增长了患者总生存期（OＳ)，但它的上限也仅限于

20%

的反映率和

8-１０

个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展,人们慢慢尝试辨认导致

NＳＣLC

的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生,而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到

NSCＬC，其癌基因依赖特性已被证明,也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌作为占据

ＮＳＣLC

总数

５0%

以上的大户,是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于,随机实验结果表白，非鳞状

NSCＬＣ

使用铂

-

培美曲塞效果优于铂

-

吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细提成更多的亚群(图

1）。截止目前，这些驱动基因涉及

ＥGＦR，KＲAS，ＨＥR2，PIK3CA,ＢRAF,MET

基因突变和

ALＫ，ROS1

和

RET

基因重排。鳞状细胞癌在

NSCLC

中排名第二，大约占

20-30%

的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR

基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体

-１（FGFR1）的基因扩增,盘状结构域受体

2（ＤＤR2)基因突变和

PI3KＣA

基因的扩增和突变比较常见(图

1)。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也的确非常有效。图

1.

非小细胞肺癌遗传变异的简要情况EGFR

突变ＥＧFＲ

又叫

HＥＲ1

或者

ＥrｂB1，是

ＥrbＢ

受体家族四大成员之一。EGFR

过度频繁表达能激活下游重要的信号通路（如

ALK),从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此,在

NＳCＬＣ

的研究中,EＧFR

一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样初期的小分子

EGＦR

酪氨酸激酶克制剂（TＫI)在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的

NSCLC

患者的。而像阿法替尼（afatｉnib）和达克替尼（dacomitinib)这样新推出的

EＧＦRＴKI

则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量

／

无吸烟史等临床特点可以增长

EGＦRTKI

治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，１8－21

号外显子突变(最常见的是

19

号外显子的缺失和

2１

号外显子上的

Ｌ858R

位点突变）能编码出大量

EGFR

酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的

４5%

和

40%。此外尚有

１８

号外显子的突变及

20

号外显子的插入突变，占总突变情况的

５%-1０％。18

号外显子的突变能增长

ＥGＦRTKＩ

的敏感性，而

20

号外显子的突变却会导致

EGFRTＫI

原发耐药。ＥGＦR

突变在拥有前述临床特性的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有

１５%

的白种人和

30-50%

的东亚人拥有

EGFR

基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达

50－60%。多项研究表白，对于初发的敏感性

EGFR

突变的

NSCＬC

患者,应用

TKI

治疗在反映率（ＯRR)、无进展生存期（PFＳ)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IＰASS）结果表白,对于经选择的

NSCLＣ

患者，吉非替尼效果优于紫杉醇

+

卡铂的化疗。但对于

EＧFＲ

野生型患者，TKＩ

治疗效果并不抱负,1.5

个月的

ＰＦS

完败于化疗组的

6.5

个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有

EGFＲ

基因突变患者的

ORR

和

ＰFＳ。这些研究为晚期NSCＬC

的合理治疗提供了依据。因此,晚期

NSＣLC

患者应常规进行

ＥGFR

基因检测,并根据突变情况选择是否行

ＥGFRTKＩ

一线治疗。一般情况下患者对

ＥGＦRTKＩ

耐受性良好。EＧFRTKI

常见的副作用涉及痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现

３

级

-４

级不良反映,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受

TKI

治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们通过反复活检已经发现了

TＫI

治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有

5０%

的获得性耐药患者身上出现了前文提及的

20

号外显子（T790M)变异。此外,MET

扩增（5％)、ＨEＲ-2

扩增（８%）、PI3K

突变(５％）及

NＳCＬC

转变为小细胞肺癌（18％)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T７90M、HＥR2、MET

及

PI3KCA

等。比如第二代的不可逆

EGＦＲTＫI

阿法替尼和达克替尼是泛

ErbB

克制剂。这意味着他们能在克制

EGFＲ

突变表达的同时还能克制

T790M

耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，但是阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI

耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表白阿法替尼对经一代

EGFRTＫI

治疗过的晚期非小细胞肺癌患者

OS

与安慰剂相称。另一项研究证明达克替尼也同样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为

EGFR

突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代

EGFＲＴKI(CO-１686

和

AＺD92９1)对

Ｔ79０M

的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。初期的研究表白，CＯ－16８6

和

ＡZD9291

对经一代

EGFRTKＩ

治疗过，且

T7９0M

变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR

分别达成

５8％

和

６4％。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样

4

与间变淋巴瘤激酶融合基因（ＥMＬ4-ＡLＫ)基因重组ＥMＬ4

和

AＬＫ

两个基因分别位于人类

2

号染色体的

ｐ2１

和

ｐ23

上。这两个基因片段的倒位融合可以使得组织表达新的融合蛋白

EML4-ＡLK,这种融合基因能通过

PＩ３K-AKT，MAPK

和

ＪAKSTＡT

途径导致肿瘤的发生。因此，ＥML4－AＬＫ

是新发现的肺腺癌驱动基因。ALＫ

基因重组并不多见,仅占非小细胞肺癌的

４%-7％。它更容易出现在既往少量

/

无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型经常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约

３3%

非

EGFR

和

ＫＲAＳ

突变的

NＳCLＣ

患者会出现

EML4-ALK

突变。并且,EML4-ALK

突变有很强的排他性,即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ＡLＫ

克制剂涉及克唑替尼(cｒｉzｏtiniｂ）、色瑞替尼(ceritｉｎib）和

alectinib。在一项

III

期研究中,与化疗相比,克唑替尼用于初治的

ALＫ

基因突变的晚期

NSＣLC

患者，其

ORR(45%:７4%）和

PFS(７

个月：10.9个月)均有显著提高。在另一项

III

期研究中，克唑替尼用于经治的

AＬK

基因突变的晚期

NSＣLC

患者的临床疗效也明显优于单药化疗(ORR6５%:20%；ＰFS7.7

个月:3

个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的

ALK

酪氨酸激酶结构域(最常见的是

Ｌ119６M

突变)，AＬK

拷贝数增长，以及新的驱动基因出现(如

ＥＧFＲ

和

KRＡS

突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的

AＬK

克制剂,可用于初治的或克唑替尼治疗失败的

ALK

阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的

ORＲ

分别为

６6%

和

５５%。最近，美国药品食品管理局(FDA）批准色瑞替尼用于

AＬK

阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床实验里，aｌectｉniｂ

治疗

ALK阳性的初治患者，ＯＲR

可达惊人的

9３.５%。ＲＯＳ1

染色体易位ＲOS1

全称

c-rｏs

原癌基因,是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1

染色体的易位可以激活

ROS１

激酶活性。ＲOS1

经常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占

NSCLC

总数的

3%。临床研究显示,克唑替尼对

RＯＳ1

阳性的

NSＣLC

有效,其

ORR

达

56%。BＥＡF

基因突变BＲＡＦ

基因能编码丝氨酸

／

苏氨酸蛋白激酶,是

RＡF

家族的一员。ＢRAF

能通过磷酸化

ＭEK

和激活下游的ERK

信号通路介导肿瘤发生。只有

1%－3%

的非小细胞肺癌会出现

BRAF

基因突变，这其中有

５0%

是

ＢRAFV600E

位点突变。ＢRAＦ

基因突变更容易出现腺癌中，而

BＲAFV6０0E

在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAＦ

克制剂有达拉菲尼（dabrａｆｅｎib）和威罗菲尼(vemｕｒaｆeniｂ）,他们对

BＲAFＶ600E

突变的

NSCLC

患者有效。在

I／IＩ

期研究中，达拉菲尼用于经治的

ＢRＡFV600E

基因突变的

NSCLC

患者可以有

40%

的反映率和

60%

的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，ＦDA

授予达拉菲尼突破性疗法认定,用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的

BRＡFV６０0E

突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。ＭET

过表达MET

是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关,酪氨酸激酶的过度激活,导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮

-

间充质转化(EＭT）等。大约

7％

的

NSCＬC

患者可出现

MEＴ

的过表达。初步数据表白，克唑替尼治疗

MET

过表达的非小细胞肺癌可有

33％

的反映率。而对于那些

MET

高度过表达的患者,反映率为

６７%。KRAS

基因突变KRＡS

是

ＲAＳ

家族的一员。KRAS

的突变会连续刺激细胞生长,并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有KRＡＳ

基因突变的

NSCＬＣ

患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是

KRAS

突变的危险因素。目前并没有治疗

KRAS

基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在

ＫRＡS

的下游通路上,如

ＭEK。在一项随机研究中,口服的

MEＫ

克制剂司美替尼（sｅlｕmetｉnib)联合化疗用于经治的

KRＡS

突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比,其

ORR(37%:0％）、PFS（5．３

个月:２.1

个月）、ＯS(9．4

个月：5.２

个月)均有了长足的进步。ＨER-2

基因突变ＨER-2(又名

ErbＢ２)和

EGFR

同样，也是

ErbＢ

受体家族四大成员之一。HER－２

是一个增殖驱动,它在NＳCLC

中的异常表现为扩增、过表达和突变。在

NSＣLＣ

中,ＨER－2

扩增和

HER-2

过表达大约占

2０%

和6%-3５％，HEＲ-2

突变占

１%－2%。大部分出现

HER-2

基因突变的

NSＣLＣ

患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中，HER-2

克制剂(如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等)对于

HEＲ-２

阳性的患者有效，但是这并不合用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗

HER-２

阳性的非小细胞肺癌,结果差异并没有记录学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗

ＨEＲ－２

阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行,我们只能拭目以待。REＴ

易位REＴ

基因可以与

CCDC6,KＩF5B，NＣOA4

和

TRＩM33

等易位融合。这种现象可以在

1%

的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提高到

７%－17%。卡博替尼（cａbozａｎtinib)、凡德他尼（ｖaｎdeｔａnib）、舒尼替尼(sunｉtiｎｉb）和普纳替尼(pｏnａtiniｂ)等酪氨酸激酶克制剂早已被批准应用于

RＥT阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床实验也正在紧锣密鼓的进行当中。此外,瑞戈非尼（ｒegorafenib)和

leｎvａtinib

也是

REＴ

克制剂。NTRK1（神经营养酪氨酸激酶

1

型受体)基因融合NＴRK1

基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TＲKA）,从而促进细胞分化。MＲRＩP-NTＲK１

及

CD7４-NTRK１

融合都可以导致结构性的

TＲKA

激酶活性的改变,从而发挥癌基因的作用。据报道，约有

3%

的没有其他已知癌基因突变的

ＮＳCLＣ

患者肿瘤中可以发现

ＮＴRＫ1

基因融合现象。NTRK1

克制剂正在临床实验阶段，如克唑替尼、ARRＹ-470

和来他替尼（lestaurtinib）。ＦGFR１(成纤维生长因子受体

1）扩增ＦGFR1

是一种受体型酪氨酸激酶，它通过

MAPK

和

ＰＩ３K

通路介导肿瘤发生。1３%-25%

的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史

FGＦＲ1

突变的危险因素。FＧＦR1

突变对预后的影响仍不可知,由于各项报道的结论并不一致。用FGFR

克制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表白，用

ＢGJ39８(一种广泛的

ＦＧFR

克制剂)来治疗

FGＦR1

阳性的肺鳞癌,反映率为

1１.７%。DＤR2（盘状死亡受体

２）基因突变DＤR2

是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体,它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%

的肺鳞状细胞癌中可以出现

ＤDR2

突变。达沙替尼(daｓatｉｎｉb）是一种酪氨酸激酶克制剂,曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现,达沙替尼治疗

DDR2

突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗

DＤR2

突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。PI3Ｋ

信号通路异常PI3K

信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PＩ3KCA

和

ＡKT1

基因功能的放大、ＰTEN

基因功能的丧失都会引起

ＰI3K

信号通路的改变。据报道,PＩ3KCA

扩增和突变分别占非小细胞肺癌的

37%

和

9％。ＰI3KＣA

突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3ＫＣＡ

克制剂目前尚未问世。展望肿瘤的

EGＦＲ

和

ALK

基因检测正逐步成为常规检测项目，而更多的检测