医科考研药分8对氨基苯甲酸酯类

第八章对氨基苯甲酸酯

和酰苯胺类局麻药物的分析基本要求一、掌握本类药物的结构和性质、代表药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。二、熟悉本类药物的杂质结构、危害、检查方法与含量限度。三、了解影响本类药物稳定性的主要因素及体内样品与临床监测方法。局麻药结构特点亲脂性芳环+中间连接功能基+亲水性胺基酯键酰胺键对氨基苯甲酸酯类酰苯胺类第一节结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类药物基本结构与典型药物盐酸普鲁卡因结构芳伯氨基酯键叔胺氮原子

↓性质重氮化-偶合

与醛缩合

↓易水解

↓弱碱性、与酸成盐

其盐可溶于水应用鉴别、检查含量测定鉴别鉴别含量测定苯佐卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物苯胺的酰基衍生物盐酸利多卡因结构：酯烃胺侧链

与重金属离子反应应用：含量测定与生物碱沉淀剂生成沉淀鉴别芳酰氨性质：弱碱性盐酸盐氯化物反应酸碱中和鉴别鉴别盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等。三、主要理化性质水解特性：酯键或酰胺键易水解弱碱性：叔胺N，具有弱碱性。能与生物碱沉淀试剂生成沉淀；非水溶液滴定法4.与重金属离子发生沉淀反应：利多卡因酰氨基上氮可与Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀5.吸收光谱特性：紫外、红外6.其它特性:游离型多为油状液体或低熔点固体难溶于水，可溶于有机溶剂其盐酸盐则易溶于水第二节鉴别试验一、重氮化-偶合反应

分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄-猩红色

直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、

盐酸普鲁卡因胺间接反应：利多卡因？由于空间位阻很难发生此反应。丁卡因？虽无芳伯氨基，但其芳仲胺结构可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。

1.盐酸利多卡因的鉴别：

利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物与氯化钴生成亮绿色↓。二、与金属离子反应（酰胺基N的反应）溶于CHCl3显黄色利多卡因2.

盐酸普鲁卡因胺的鉴别（芳酰胺结构）羟肟酸羟肟酸铁+H2O2+FeCl31.盐酸普鲁卡因的鉴别

（酯键易水解）

三、水解产物反应盐酸普鲁卡因NaOH试液加热水解二乙氨基乙醇湿润红色石蕊试纸酸式色碱式色对氨基苯甲酸钠盐酸对氨基苯甲酸白色↓白↓△油状物盐酸溶解2.苯佐卡因的鉴别

苯佐卡因+NaOH乙醇+对氨基苯甲酸钠乙醇+I2

+NaOHCHI3(碘仿臭气，黄色↓)四、制备衍生物测熔点盐酸丁卡因的鉴别白色结晶五、吸收光谱特征1.紫外吸收光谱2.红外吸收光谱普鲁卡因普鲁卡因胺一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？

对氨基苯甲酸盐酸普鲁卡因水解苯胺一CO2氧化苯醌（疗效下降、毒性增加）第三节特殊杂质与检查怎样检查？HPLC(ChP2010)供试品溶液色谱图中如有与PABA峰tR一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.5%采用TLC中的杂质对照品法进行检查。点样（供试液、对照液）展开（展开剂）干燥显色（对二甲氨基苯甲醛）TLC(ChP2005)供试液对照液普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（杂质）一、亚硝酸钠滴定法

Ar-NH2;Ar-NHCOR均可采用此法

ChP中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因、注射用盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射液，可直接采用本法。第四节含量测定

1.原理：重氮化反应Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O2.测定条件

ADCB加入溴化钾加过量盐酸加速反应

控制滴定速度室温条件下滴定重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OA.加入溴化钾HCl+KBrHBr+HNO2→KCl+HBr→NOBr+H2O(1)HCl+HNO2→NOCl+H2O(2)A.加入溴化钾药物与酸的摩尔比约为1:2.5～6

偶氮氨基化合物Ar-N2Cl-+H2N-Ar

→Ar-N=N-NH-Ar+HClB.加入过量盐酸使重氮化反应速度加快重氮盐在酸性溶液中稳定防止副反应的发生①可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2↑

+HCl③高温下，HNO2→HNO3+H2O+NO↑[O]NO2↑（放热）15℃以下结果较准确若温度太高,②亚硝酸挥发C.室温条件下滴定:重氮化反应速度较慢，而HNO2易挥发分解①滴定管尖端插入到液面下2/3处②一次性将大部分滴定液在搅拌下迅速加入③滴定至理论量前1-2ml时，将滴定管尖端提出液面，少量水淋洗尖端④缓缓滴定、不断搅拌D.控制反应速度蓝色①

外指示剂法碘化钾—淀粉糊剂或指示液电位法、永停滴定法、外指示剂法和内指示剂法2NaNO2+4HCl+2KI→2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O淀粉搅拌1~5min后再试搅拌1~5min后再试3.指示终点的方法缺点：①多次外试，损失供试品，引起误差②KI可被光线氧化→I2，使终点提前对策：①预先计算滴定液的消耗量，在接近理论终点前，缓缓滴定确定终点；也可先做预试，再测定②改为永停滴定法②永停滴定法

溶液电流计

终点前：无过量HNO2无电流终点时：有过量HNO2指针偏离零永停在某一位置正极可逆电对负极二、非水溶液滴定法

适用:盐酸布比卡因、盐酸丁卡因

例：盐酸布比卡因的含量测定溶剂：冰醋酸+醋酐滴定液：高氯酸指示终点：电位法并将滴定结果用空白试验校正

适用于：注射用盐酸丁卡因

三、UV四、HPLC适用于：盐酸利多卡因注射液第五节体内药物分析高效毛细管电泳法研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因高效毛细管电泳

（highperformancecapillaryelectrophoresis，HPCE）该技术可分析的成分小至有机离子、大至生物大分子如蛋白质、核酸等。可用于分析多种体液样本如血清或血浆、尿、脑脊液及唾液等。

1.电泳原理电泳:带电离子在电场作用下向其所带电荷相反的电极方向迁移的现象。由于不同离子所带电荷及性质的不同，迁移速率不同，可实现分离。2.经典电泳分离法的不足所用分离柱的柱径大，柱较短，分离效率不高（远低于HPLC），受温度影响大。

高效毛细管电泳在技术上采取了两项重要改进采用了0.05mm内径的毛细管采用了高达数千伏的电压。3.HPCE在技术上的重要改进

经典电泳法的不足分离柱的柱径大，柱较短，分离效率不高（远低于HPLC），受温度影响大

HPCE的改进采用了0.05mm内径的毛细管采用了高达数千伏的电压3.HPCE技术上的重要改进毛细管的采用高电压

使产生的热量能够较快散发，大大减小了温度效应，使电场电压可以很高。电场推动力大，又可进一步使柱径变小，柱长增加操作成本低试样用量少高分析速度高灵敏度高分辨率理论塔板数高达数十万块，甚至数百万块可检测出低至10-21

mol/L浓度的物质可在3分钟内分离30种阴离子；1.7分钟分离19种阳离子；4分钟可分离10种蛋白质仅需几nL（10-9L）的试样分析一个试样仅需几毫升流动液。4.HPCE主要特点和应用高效毛细管电泳仪仪器装置电泳分析条件：40mmol/l的H3PO4-TrisbufferpH=5.0毛细管：59cm×70μm柱温：18℃压力进样：3Kpa×5s工作电压：20KV检测波长：220nm分析样品的处理：血浆→碱化→乙醚：二氯甲烷萃取→离心→挥干有机溶剂→缓冲溶液溶解残渣→进样分析结果：理论塔板数：36万/m进样量8.5nL，即可在9min内实现四种药物的基线分离练习与思考[A型题]盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.对氨基苯甲酸E.氨基酚直接或水解后能