国家GCP培训资料1

临床药动学探讨蒋学华四川高校华西药学院四川高校华西药学院提要什么是临床药动学？临床药动学有哪些探讨内容？临床药动学探讨与药物临床应用有何关系？新药临床药动学探讨有哪些基本要求？新药临床药动学探讨记录与保存文件有哪些要求？四川高校华西药学院内容1药动学与临床药动学的概念2临床药动学探讨的基本内容3新药临床药动学探讨的基本内容4临床药动学探讨的意义5新药临床药动学探讨的试验设计6生物样品中的药物浓度检测7新药临床药动学探讨的数据处理8新药临床药动学探讨的记录、文件及试验室资格认定四川高校华西药学院1药动学与临床药动学的概念药动学(pharmacokinetics)：应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变更规律的学科。临床药动学(ClinicalPharmacokinetics)：探讨药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。四川高校华西药学院2临床药动学探讨的基本内容新药临床药动学探讨；药物制剂生物等效性评价；药物浓度与药物效应关系探讨；疾病对药动学过程的影响探讨；合并用药对药物体内过程的影响探讨；给药途径对药物体内过程的影响探讨；治疗药物监测（TDM）；四川高校华西药学院2临床药动学探讨的基本内容注册分类1和2的新药，需进行Ⅰ期临床试验；注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学探讨；注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学探讨；四川高校华西药学院2临床药动学探讨的基本内容注：注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）自然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；注册分类2：变更给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）变更给药途径并已在国外上市销售的制剂。注册分类4：变更已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不变更其药理作用的原料药及其制剂。注册分类5：变更国内已上市销售药品的剂型，但不变更给药途径的制剂。四川高校华西药学院3新药临床药动学探讨的内容在新药Ⅰ期临床试验中，进行健康受试者的药物动力学探讨，包括:单次给药的药物动力学探讨;多次给药的药物动力学探讨;如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影响探讨，以视察口服药物在饮食前、饮食后给药的药物动力学特征变更，特殊是食物对药物吸取过程的影响。四川高校华西药学院3新药临床药动学探讨的内容在新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，探讨新药在相应病人体内的药物动力学，主要内容有：单次给药和多次给药的药物动力学探讨，以了解病理状态对新药体内过程的影响；新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消退，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的探讨；四川高校华西药学院3新药临床药动学探讨的内容新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，还应依据新药药理学特点、临床用药须要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的探讨：新药与其它药物在体内过程的相互作用探讨；新药特殊药物动力学探讨（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）；群体或不同种族药物动力学的探讨；特殊人群的药物动力学探讨；人体内血药浓度和临床药理效应相关性的探讨……四川高校华西药学院4临床药动学探讨的意义4.1血药浓度与药物效应4.2与血药浓度亲密相关的药动学参数4.3给药方案设计的药动学基础四川高校华西药学院4.1血药浓度与药物效应

★治疗浓度范围(Therapeuticrange)是指有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。★有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimumeffectconcentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。四川高校华西药学院4.1血药浓度与药物效应四川高校华西药学院4.2与血药浓度亲密相关的药动学参数4.2.1吸取速度常数“Ka”吸取速度常数是单位时间被吸取进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。4.2.2消退速度常数“K”消退速度常数是单位时间机体消退体内剩留药量的分数。4.2.3生物利用度“F”生物利用度是指制剂中药物被吸取进入体循环的速度与程度。四川高校华西药学院4.3与血药浓度亲密相关的药动学参数4.2.4表观分布容积“V”药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。4.2.5蛋白结合率“P”

血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。4.2.6清除率“CL”

单位时间机体清除含药血浆的体积。四川高校华西药学院4.3给药方案设计的药动学基础4.3.1依据平均稳态血药浓度计算给药剂量X0X0＝CssKVτ／F＝CssClτ／F四川高校华西药学院4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2依据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案★静脉注射给药：平安有效剂量X0＝（－）V平安剂量X0＝V（1-e-kτ）有效剂量X0＝V（1-e-kτ）／e-kτ四川高校华西药学院4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2依据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案τ＝（2.303/K）lg（／）τ＝-（2.303/K）lg（1-X0／V）τ＝（2.303/K）lg（1＋X0／V）四川高校华西药学院4.3给药方案设计的药动学基础4.3.2依据稳态时最大血药浓度与最小血药浓度设计给药方案★血管外给药：X0＝V（1-e-kτ）／Fe-ktmX0＝V(Ka－K)(1-e-kτ)／FKae-kττ＝tm＋(2.303/K)lg(／)四川高校华西药学院4.3给药方案设计的药动学基础4.3.3依据稳态时血药浓度设计静脉滴注给药方案=K0/KV四川高校华西药学院5新药临床药动学探讨的试验设计常规的药动学探讨试验设计：p70－725.1GCP要求5.2受试药物的要求5.3受试者的选择5.4给药剂量确定与给药方法5.5药－时曲线的数据测定四川高校华西药学院5.1

GCP要求临床药物动力学试验是新药的临床试验内容，受试对象是人。因此，全过程必需贯彻GCP的精神与赫尔辛基宣言精神，课题探讨方案必需经负责该课题单位的伦理委员会批准，并严格执行，试验的方案设计与试验过程中，均应留意对受试者的疼惜。四川高校华西药学院5.2

受试药物的要求药品注册管理方法第三十二条临床探讨用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。药品注册管理方法第三十三条申请人可以依据国家药品监督管理局审定的药品标准自行检验临床探讨用药物，也可以托付中国药品生物制品检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用于临床探讨。申请人对临床探讨用药物的质量负有全部责任。最好是进行Ⅰ期临床耐受性试验的同批药品。四川高校华西药学院5.3

受试者的选择－Ⅰ期临床选择经病史调查和体检证明的正常健康者作受试者进行试验；当药物毒性过大，有可能对受试者身心造成损伤时，选择健康受试者是不适宜的，应当选用患有相应疾病的病人作受试者，并在Ⅱ、Ⅲ期临床试验时完成。如：细胞毒类抗肿瘤药物、抗心律失常药物、具有较大依耐性的镇痛药等。四川高校华西药学院5.3

受试者的选择－Ⅰ期临床受试者性别应当是男女兼有。年龄以18–45岁为宜。体重在标准体重（1±10%）以内[标准体重（kg）：（身高cm-80）×0.7或身高（cm）-170]×0.6＋62]或体重指数BMI在20～24范围内[BMI：体重（kg）／身高（M）2]。不吸烟、不嗜酒。四川高校华西药学院5.3

受试者的选择－Ⅰ期临床不宜作为受试者的对象包括：体检不正常者；病史调查中证明有药物过敏史或变态反应，有心、肝、肾、消化道疾病史及与试验药物作用有关的病史者；儿童、妊娠妇女及经期妇女；ADIS(HIV)病毒感染者和药物滥用者；三个月内的献血者及试验采血者；试验前两周运用过药物者。四川高校华西药学院5·3受试者的要求－Ⅱ、Ⅲ期临床进行肝脏或肾脏功能不全对药物体内过程的影响探讨的受试者为肝、肾功能受损的病人。进行老年生理特点对药物体内过程的影响探讨的受试者为60～65岁老年人。四川高校华西药学院5.4给药剂量确定与给药方法给药剂量：依据Ⅰ期临床耐受性试验结果和Ⅱ期临床试验拟接受的治疗剂量确定试验的给药剂量，通常要求2–3个剂量组。当分析技术有困难，可稍高于治疗剂量，但必需低于人的最大耐受剂量。给药方法：p71四川高校华西药学院5.5药－时曲线的数据测定取血时间应留意各时相的时间点分布。血管内给药应当有分布相和消退相数据；血管外给药应当有吸取相、分布相、平衡相和消退相数据。一般在服药前采空白血样，血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6或6个以上的点，一般共为11～13个采样点。试验期应大于被测定药物t1/2的3倍以上或检测至1/10Cmax以后的血药浓度。为使采样点尽量合理，通常须要进行预试验，可依据预试验结果调整设计方案。四川高校华西药学院5新药临床药动学探讨的试验设计常规的药物动力学探讨试验设计：给药剂量！试验取样时间点确定！特殊目的的临床药物动力学探讨：受试者分组与试验取样时间点确定！适宜的比照设置四川高校华西药学院6生物样品中的药物浓度检测药动学探讨中常用的生物样品：血液、血清、血浆、尿液、唾液及各种组织匀浆生物样品中药物检测的特点:浓度低；干扰多且不确定；样品量少且不能重复获得生物样品中药物检测方法的基本要求:良好的选择性；足够高的灵敏度；较宽的线性范围；足够的精确度与精密度四川高校华西药学院6生物样品中的药物浓度检测★方法首选色谱法★评价◎特异性（空白、比照品、比照品+空白、样品）◎标准曲线与线性范围（≥5个点、包含全部样品浓度、r：0.99）◎精密度（RSD≤15%、LOQ旁边≤20%）◎精确度：方法回收率（85%－115%、LOQ旁边80%－120%）萃取回收率（＞50%）◎最低定量限（limitofquantitation,LOQ＜1/10Cmax)◎样品稳定性（冰冻、冻融）◎方法质量限制（SD＜20%）四川高校华西药学院7新药临床药动学探讨的数据处理7.1数据的权重7.2室模型及其选择7.3动力学参数的获得与说明7.4试验结果的统计分析四川高校华西药学院7.1数据的权重由试验获得的血药浓度ci，均需用非线性加权最小二乘法进行拟合，这是由试验数据获得理论规律的最常用方法之一。此过程要求数据的方差应属齐性。通常状况下，试验数据的方差是非齐性的，在接受最小二乘法运算前，需首先对数据进行权重。四川高校华西药学院7.2室模型及其选择室模型：把药物体内分布与消退速率相像的部分用室来表征，从而将困难的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变更过程，以处理药物动力学数据的方法。SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodelMulticcompartmentmodel室模型的特点：相对性；客观性；抽象性四川高校华西药学院7.2室模型及其选择一室模型静脉注射给药：c=c0e-kt静脉滴注给药：c=k0/kv（1-e-kt）血管外给药：四川高校华西药学院7.2室模型及其选择二室模型静脉注射给药：c=Ae-t＋Be-t血管外给药：c=A1e-t＋A2e-t＋A3e-kat非线性药物体内浓度变更规律（米氏方程）-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理论上的体内药物最大消退速度Km：米氏常数。消退速度为1/2Vm时的血药浓度四川高校华西药学院7.2室模型及其选择★非室模型简介零阶矩S0:AUC0→∞一阶矩MRT:平均驻留时间。药物从体内消退剂量的63.2%所需时间。二阶矩VRT：平均驻留时间的方差。四川高校华西药学院7.2室模型及其选择★室模型判别作图法如，以logC～t作图，能够