医用针式注射系统－试验方法和要求第2部分针头-更新草案稿

ICS FORMTEXT     FORMTEXT点击此处添加中国标准文献分类号FORMTEXT     FORMTEXT  FORMTEXTXX/TFORMTEXTXXXXX—FORMTEXTXXXXFORMTEXT代替FORMTEXT医用针式注射系统—试验方法和要求第2部分：针头FORMTEXT点击此处添加标准英文译名FORMTEXT点击此处添加与国际标准一致性程度的标识FORMDROPDOWNFORMTEXT（本稿完成日期：）FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX发布FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX实施FORMTEXT        发布XX/TXXXXX—XXXX3965前  言 V12580引  言 VI303561范围 1107622规范性引用文件 1152423术语和定义 176303.1针式注射系统 190613.2针头 1315923.3密封 2120893.4单包装 2157883.5用户包装 2154404要求 329074.1材料 388375物理要求 3247305.1尺寸 3108305.1.1总则 3218315.1.2针头的尺寸 3164665.2针头流速量的测定 3283505.3针座和针管间的连接 4149785.4针尖 484655.5正直 4253455.6润滑 47105.7患者端测量点跳动 4244295.8与针式注射系统的功能兼容性测定 439735.9易于组装和拆卸 4325786化学要求 5310886.1检验液制备 547096.2酸碱度 5179096.3重金属含量(金属离子) 5125857生物要求 567367.1无菌 5269477.2细菌内毒素 5320357.3生物相容性 580698包装 5158229制造商提供的信息 6134059.1总则 6305629.2标志 6106059.2.1总则 652309.2.2单包装上标志 6145169.2.3在用户包装标志 686959.3使用说明 74635附录A（规范性附录）测定通过针头的流量 829524附录B（规范性附录）针头的预处理 1018951附录C（规范性附录）标准大气和试验仪器 1123562附录D（规范性附录）患者端测量点的跳动测定方法 1221796附录E（规范性附录）针座和针管之间连接的测定方法 1431315附录F（规范性附录）确认针头和注射系统兼容性的试验方法 1512531附录G（规范性附录）生物学评价 1825879参 考 文 献 19前  言ISO（国际标准化组织）是一个全球性的国家标准机构联合会（ISO成员机构）。通常会通过ISO技术委员会进行国际标准的编制工作。每个成员机构如果对技术委员会成立的议题感兴趣，都有权出席该委员会。与ISO联络的国际组织、政府和非政府组织也参与了这项工作。ISO与国际电工委员会（IEC）就所有电工标准化事宜展开了密切合作。国际标准是按照ISO/IEC指令第2部分中的规则起草的。技术委员会的主要任务是起草国际标准。技术委员会通过的国际标准草案分发给成员机构进行表决。国际标准出版物要求至少75％的成员团体投票表决通过。提请对下面的可能性予以注意，即本文件的某些要素可能是具有专利权的主题内容。ISO不应对确认任何或所有这些专利权负有责任。ISO11608-2由技术委员会ISO/TC84，注入药品器械和血管内导管。第二版取消并取代了第一版（ISO11608-2：2000），从技术层面完成修订。ISO11608由以下部分组成，标题为医用针式注射系统－试验方法和要求：－第1部分：医用针式注射系统－第2部分：针头－第3部分：成品容器－第4部分：电子和机电式笔式注射器的试验要求和方法－第5部分：自动功能引  言ISO11608本部分包括了预期与针式注射系统（例如笔式注射器）配合使用的一次性使用无菌双头针。这些针头通常被称为笔针头。ISO11608本部分中描述的器械预期与ISO11608-1和ISO11608-3中描述的器械使用。ISO11608本部分的第一版引入了可互换概念，并用“A型”（即可互换）和“非A型”来标记针头和容器密封件系统。自发布以来，经验表明由于这些系统的复杂性，使其很难确保本国际标准不同部分所定义的功能兼容性，尤其是当产品是由不同制造商制造且设计未作为一个系统来验证时。基于这种经验，人们认为A型标记并不能足以指导用户对针和带有容器密封件的特定针式注射系统（NIS）的兼容性做出决定。因此，取消了“A型”标记。ISO11608-2的第二版包括了通过按第11章试验的系统的功能性兼容性。流量作为一项新参数被引入。ISO11608本部分选择的检验抽样方案预期以高置信水平验证制造商生产一“批”符合关键产品属性的针头的能力。这些检验抽样方案不能取代质量体系标准中给出的更为通用的生产质量体系，例如ISO9000。ISO11608本部分没有规定无生物学危险源的要求或试验方法，因为关于方法学和合格/不合格准则在国际上没有达成共识。当制造商评价产品时，建议按GB/T16886.1-ISO10993-1给出的指南考虑双头针的生物学试验。这一评价宜包括灭菌过程的影响。但是，一些国家的法规可能优先于ISO10993-1中的指南。在有些国家，国家现行法规和要求可能取代或补充ISO11608本部分。医用针式注射系统—试验方法和要求第2部分：针头范围ISO11608本部分规定了用于符合ISO11608-1的针式注射系统（NIS）的一次性使用、双头式无菌针头的要求和试验方法，该系统符合ISO11608-1的规定。本部分不适用于：-牙科用针头;-预充注射针头;-制造商预组装的针头;-无需组装或连接到NIS的针头。规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB15811-2016，一次性使用无菌注射针GB/T18457-2015,制造医疗器械用不锈钢针管ISO11608-1，医用针式注射系统－试验要求和方法－第1部分：针式注射系统IEC60068-2-30：2005，环境试验-第2-30部分：试验-试验Db：湿热，循环（12h+12h循环）GB/T2423.4电工电子产品环境试验第2部分：试验方法试验Db交变湿热（12h＋12h循环）（GB/T2423.4-2008，IEC60068-2-30:2005，IDT）术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1针式注射系统预期通过多剂量或单剂量容器注射药品进行肠胃外给药的注射系统。3.2针头预期与符合ISO11608-1的针式注射系统（NIS）和多剂量或单剂量容器配合使用的双头式无菌针头，见图1。图注1密封2针头连接装置3针座4针头容器5针管护套（不需要）6针管7粘结剂（如使用）注：针头容器可用作针管护套。图1–用于NIS的针头组件示例3.3密封预期保持针头在针头容器内无菌的可去除的屏障3.4单包装针头容器和密封共同组成的该器械包装，以保持针头无菌3.5用户包装一件或一件以上的单包装应装入用户包装中，在正常搬运、运输和贮存期间，用户包装应能充分保护内装物要求4.1材料制造针头的针管应符合GB/T18457—2015的要求。注：针管的每一生产批应有刚性、韧性和耐腐蚀性信息。物理要求5.1尺寸5.1.1总则针头组件连接部分的尺寸应使针头能与满足ISO11608-1中规定要求的NIS配合使用。针头所使用的针管特性应满足GB/T18457的要求。如果针管规格未被涵盖在该标准中，刚性和韧性要求应采用相应规格所定义的相应要求。5.1.2针头的尺寸针头应可适合于附录D中规定的试验装置。尺寸应符合表1。表1-针头组件的尺寸要求测量尺寸mml1规定长度±1.25l25.7到7.0l3<6.0l4<7.5l5<3.7h10到1.0d10到3.0针头可设计成不适用于附录D中描述的试验装置，及不符合表1中给出的尺寸要求。在这种情况下，应针对具体设计加工一款专用试验量规以进行附录D中的试验。此外，除5.1.2之外的其他要求应适用。如果不满足5.1.2的尺寸要求，标签应说明针头是专门用于为此针头设计和试验的NIS。5.2针头流速量的测定应按附录A进行试验通过针头的流量，单位为min/mL。除了符合第9章的标签要求外，流量应能应要求提供。注：流速参数不是第9章的硬性要求，但NIS制造商或其他各方可能对此予以关注。流量是NIS系统整体性能（如注射力和注射时间）的一个重要影响因子。5.3针座和针管间的连接按附录E进行试验时，针座和针管的连接不应断裂。5.4针尖在×2.5的放大倍数下检查时，针尖应清晰且无毛边、毛刺和弯钩。卡式瓶穿刺针尖应设计成当穿刺卡式瓶垫片时应使穿刺落屑为最小。5.5正直目力观察针座与针管连接应正直，针管不应有明显的歪斜。5.6润滑针管应在患者端和卡式瓶端进行润滑。用正常或矫正视力观察，针管外表面不应有可见的润滑剂积聚。5.7患者端测量点跳动按附录D试验时，患者端针管测量点的跳动应符合表2的要求。表2-患者端最大允许跳动患者端针管长度l1mm最大允许位移dmaxmm80.9121.1161.4其他0.07×l1+0.35.8与针式注射系统的功能兼容性只有在按附录F进行试验后，才能声称与任何NIS兼容。ISO11608的其他部分和NIS的使用说明也定义了功能性要求。5.9易于组装和拆卸无需从打开后的单包装中取出针头应可以连接针头。按附录F检验其符合性。化学要求6.1检验液制备将25支拔去护套的针头浸入250mL新制成的符合GB/T/6682中规定的三级水中，在37°C±1°C下恒温1h，取出针头获取检验液；同时按上述同样方法不放针头制备空白检验液。6.2酸碱度按GB/14233.1—2008规定的方法试验时，检验液与同批对照液的pH之差不得大于1。6.3重金属含量(金属离子)用原子吸收分光光度计法(AAS)或相当的方法进行测定时，检验液中钡、铬、铜、铅和锡的总含量应不超过5μg/mL。镉的含量应不超过0.1μg/mL。按GB/T14233.1-2008中5.6.1规定的方法试验时，检验液呈现的颜色应不超过浓度为5μg/mL的标准对照液的颜色。生物要求7.1无菌单包装的针头应经过一个确认过的灭菌过程。每一初包装的的针头应选择适宜的方法进行灭菌，应对灭菌过程进行确认和常规控制，以保证产品上的细菌存活概率小于10-6。灭菌过程的确认应形成文件。注：GB/T14233.2中规定的无菌试验方法，该方法适用于型式检验而不适用于出厂检验。7.2细菌内毒素按GB/T14233.2-2005方法试验时，细菌内毒素含量应小于20EU/支。7.3生物相容性按GB/T16886.1的要求对针头进行生物学评价，评价结果应表明无生物学危害。附录G给出了针头生物学评价的基本要求。包装每个针头应密封在其单包装中。一个或多个单包装应包含在用户包装中。单包装中使用的材料不应对内容物产生不利影响。该包装的材料和设计宜确保：a）在正常搬运和储存期间保持内容物的无菌性;b）从包装中取出过程中内容物受污染的风险最小;c）拆除密封时，不会影响随后的针头和NIS的组装;d）在正常搬运，运输和储存期间对内容物进行适宜的保护;e）一旦打开包装便留有包装已被打开的迹象，包装就不能重新密封。制造商提供的信息9.1总则NIS应附有足以安全使用的信息，同时考虑到潜在用户的培训和知识。该信息应包括制造商的识别。使用说明应包含在用户包装中，除非针头在没有说明的情况下可以安全使用。按照4.3测定的流量应在标签上提供。9.2标志9.2.1总则单包装上对安全使用NIS至关重要的任何标记应清晰易读。9.2.2单包装上标志单包装上的标志至少包括以下细节：a）制造商名称或商品名称；注：商标或徽标可能足以识别制造商。b）用户识别针头所需的细节，包括标记的公制规格，按以下表示：o.d.×l其中：o.d.是针管的公称外径，以mm表示；l是针管的公称长度，以mm表示；示例0.33mm×12.7mm。c）“无菌”字样或符号ISO7000-2499；d）批号代码或批号；e）有效期，如果需要（年和月，表示为YYYY-MM）；例2009-12。如果无法在单包装上标明有效期，则应在用户包装上标明。9.2.3在用户包装标志用户包装上的标记应至少包括以下细节：a）制造商的名称和地址；b）用户识别针头所需的细节，包括按9.2.2标记的公制尺寸；c）针头预期用于装配的NIS的信息，这些信息是已经按4.4确定过两者在功能上是兼容的。（要声称与任何NIS具有兼容性，其兼容性应是已按附录F试验过的）；d）“一次性使用”字样或符号ISO7000-1051；e）“无菌”字样或相应的符号[见9.2.2c）]；f）批代码或批号；g）有效期，如果需要（年和月，表示为YYYY-MM）；例2009-12。h）任何特殊的储存和/或搬运条件。9.3使用说明在给出的使用说明中，至少应包含以下细节：a）9.2.3中要求的信息，但有关批号，批代码和有效期的信息除外;b）针头预期用于装配的NIS的信息，这些信息是已经按5.3确定过两者在功能上是兼容的。（要声称与任何NIS具有兼容性，其兼容性应是按附录F试验过的）；c）如果连接步骤与NIS的使用说明不同，则应提供有关针头与NIS连接的信息。

（规范性附录）

测定通过针头的流量原理用适宜的校准过的和鉴定过的流量计，或者使用如图A.1所示仪器与一个校准过的刻度尺的组合，测量流经样品针头的水流量。试剂A.2.1蒸馏水仪器A.3.1试验固定装置样品针头安装在其上。A.3.2水箱与试验固定装置连接，使用（1.1±0.01）bar的压缩空气加压的。实验步骤将（23±2）℃的水加入水箱，并将试验针头连接或拧入连接于水箱的试验固定装置上。使水至少以（15±0.25）s的时间内流经针头，用一个适宜的容器收集流出液。然后，通过称量液出液换算成其体积，假定水的密度等于1.000g/mL。注:这些选择的这些温度、压力和时间的公差，是考虑了通常可以实现，尽管人们认识到它们对整体公差有不同的影响。一次试运行包含来自三个批次的共计20个样品针头。试验分析计算通过针头预期的最小流量，以ml/min为单位。计算一次试验测定的算术平均值和标准差，并定义统计学容忍区间。为计算通过针头的水流量，使用置信水平0.95（95％）和概率水平为0.95（95％）来表示单侧统计学容忍区间。流路中的水温不应超过25°C。图注1压力表2蒸馏水3开/关阀4针头接口a最大100mm。图A.1–试验装置示例

（规范性附录）

针头的预处理B.1干热大气中进行预处理将单包装中的针头放入下列大条件的试验箱中至少96h：-温度：（70±2）℃;-相对湿度：（50±10）％RH。B.2冷冻环境中进行预处理将单包装的中针头放入以下条件的试验箱中至少96h：-温度：（-40±3）℃。B.3在周期性大气环境中进行预处理将单包装中的针头放入试验箱中。按IEC60068-2-30如下要求进行处理：-变化1[见IEC60068-2-30：2005，图2a)];-温度下限：（25±3）°C（无湿度要求）;-温度上限：（55±2）°C;-六个周期。注：IEC60068-2-30：2005中相应的章是第4章（试验箱），第7章（处理）和第9章（恢复）。

（规范性附录）

标准大气和试验仪器C.1总则可使用任何适宜的试验系统，前提是能获取所需的准确度（校准）和精密度（GaugeR＆R）。对于任何给定的测量，试验仪器的重复性和再现性（GaugeR＆R）应不大于容需公差范围的20％。对于破坏性试验测量，GaugeR＆R应不大于容许公差范围的30％。GaugeR＆R至少宜覆盖±2个标准差（从而覆盖约95％的变异）。示例测量规范限值为±0.01mL（范围为0.02mL）的测量系统,由GaugeR＆R/公差范围比20％的GaugeR＆R产生，这意味着GaugeR＆R（4标准不确定度）等于0.02mL/5=0.004mL。测量的不确定度为±2标准差（见ISO导则98-1），等于±0.002mL。ISO11608本部分中的某些要求仅具有单侧限值，在这种情况下，GaugeR＆R宜只用于找到R＆R标准差。按GaugeR＆R标准偏差的两倍计算测量不确定度。对于ISO11608本部分中的此类测量，最大测量的不确定度的要求为：－尺寸为0.01mm;－扭矩为0,001Nm;－压力为0.001巴;－时间为0,25是；－质量为0.001g。所有给入剂量，V，以重量法记录，m（以克表示）。用环境条件下的密度ρ（以克/毫升表示）将这些记录转化成体积，m。下式可用于将重量测量值转换为体积测量值：C.2标准试验大气除非另有规定，测量应在以下大气环境中进行：－温度18°C到28°C，－相对湿度25％RH到75％RH，在这一大气环境下存入至少4h。

（规范性附录）

患者端测量点的跳动测定方法D.1测试规测试规应由热处理后硬化钢制造。尺寸应与图2一致。a心轴的相邻部分应替换A面并适用于试验工具。图2－针的测试规D.2光学比较仪图注1测量点图3-用于测量位移的针头上的点用（0.07±0.01）Nm的扭矩将针头拧紧到测试规上（见图2）。将测试规放在固定于光学比较仪的十字滑动装置的“V形块”上。将测试规圆柱形部分的顶部边缘与比较仪的x轴对齐。将“V形块”向上移动测试规外径的一半。使测试规的中心线与比较仪的x轴对齐。手动旋转测试规，记录针头管腔中心线在图3所示的测量点相对于比较仪x轴的最大水平跳动（正或负）。注：也可以使用其他非接触方法测定圆跳动（或叫“摆动”）。

（规范性附录）

针座和针管之间连接的测定方法用（扭矩为（0.07±0.01）Nm）将针头连接到测试规（见图2）上或接于每个预期使用的NIS上。在这两种情况下，针头应按使用说明进行连接。验证针头已完全连接。使用GB15811中规定的相应力值在针头的患者端沿测试规或笔式注射器轴向拉针管5s。取经过B.1、B.2和B.3预处理后的新针头重复该试验。

（规范性附录）

确认针头和注射系统兼容性的试验方法F.1原理对针头施加规定的扭矩将其连接到NIS上保持至少10秒后，通过剂量试验确定临床相关的液体通路的完整性。（在NISV高和V低的设置下，其中V低小于等于NIS最大剂量的10％，V高大于等于NIS最大剂量的90％）最后，测量并记录针座的拆卸扭矩。F.2仪器和装置F.2.1扭矩试验仪能够牢固夹持针头和NIS（针对带螺纹的针头）。该仪器应能够施加（0.07±0.01）Nm的组装扭矩（顺时针方向），分辨率为±0.001Nm。该仪器还应能施加拆卸扭矩（逆时针方向）并记录峰值结果。如果针头无螺纹，则相关的组装和拆卸试验应适合于相应的要求。F.2.2定时器能够以±1s的分辨率定时10s。F.2.3剂量准确度仪器能够捕集和称重来自试验的NIS药液，分辨率为0.0001g。仪器宜包括带有防护框架和称盘的实验室用磅秤/天平（有关测定剂量准确度的信息，详见ISO11608-1）。F.3步骤F.3.1针座－组装注：这是扭矩拆卸试验的先决条件。F.3.1.1将适用的卡式瓶装入可重复使用的NIS（如果适用）中。对于一体式容器不可更换容器的注射器械，因NIS本身含液体，不使用卡式瓶。F.3.1.2按需要用一个额外的针头灌注NIS，直到针尖冒出一股液流。这是为了确保NIS的推动组件与活塞接触，即该NIS被灌注。取下该额外针头。F.3.1.3将NIS插入针座扭矩试验仪。F.3.1.4将试验针头连接到NIS上，施加扭矩（0.07±0.01）Nm。记录峰值组装力矩（扭上）测量结果。F.3.1.5启动10秒计时器。让组件保持至少10s。小心地从扭矩试验仪取下笔式装置。F.3.2针头剂量准确度F.3.2.1按制造商的使用说明灌注NIS（如果尚未灌注）。F.3.2.2选择并设置NIS第一个目标剂量。这是按随机或交替的剂量次序设置的V低或V高。F.3.2.3对天平去